有機化學中奈多羅米鈉合成教學案例-藏刊網

地方普通本科高校向應用技術型大學轉型，就要創新應用技術人才培養模式，積極推行基于實際應用的案例教學。有機化學是化學、應用化學、化工等專業重要的基礎理論課，其相關理論知識在醫藥、農藥、精細化工、石油化工、材料等諸多領域得到廣泛應用，在工業領域應用的案例眾多。在有機化學教學中應用案例教學的報道較少[1 -7],該方法對促進學生更好、更快、更深刻地理解和掌握理論知識有著明顯的效果，能激發學生的學習興趣和自信心，有利于應用型技術人才的培養。有機化學反應是有機化學中最基本和最重要的內容之一，是藥物合成和生產的基礎，在藥物合成和生產過程中得到廣泛應用，合成奈多羅米鈉應用了一些基本有機化學反應，可以作為有機化學教學案例，幫助學生理解和掌握有機化學反應。

1 奈多羅米鈉的合成方法

1. 1 奈多羅米鈉的簡介

奈多羅米鈉（ Nedocromil Sodium）化學名稱為 9 - 乙基 -4,6 - 二氧代 - 10 - 丙基 - 6,9 - 二氫 - 4H - 吡喃[3,2 -g]并喹啉 - 2,8 - 二甲酸鈉，是英國法伊森（ Fisons）制藥公司開發，1986 年在英國首次上市。奈多羅米鈉是具有較強抗炎活性的非甾體抗炎平喘藥，用于治療可逆性氣道阻塞性疾病，包括支氣管哮喘，哮喘性支氣管炎，新發作哮喘，勞力引起的哮喘以及各種刺激引起的支氣管痙攣。奈多羅米鈉是全球哮喘防治創議（ GINA）推薦的 4 種哮喘控制性藥物之一，適用于各年齡階段的輕、中度哮喘患者[8 -9].

1. 2 奈多羅米鈉的合成路線

奈多羅米鈉有多種合成方法[10 -12],其中文獻[10]的合成方法如下（圖 1） : 由 3 - 硝基苯酚經過甲基化、硝基還原、?；?、烷基化、脫甲基、酯化、Fries 重排、烴基化、Claisen 重排、催化氫化、酰胺水解、胺化、分子內?；h化、縮合環化、酯水解、和成鹽 16 步反應，得到奈多羅米鈉。

2 奈多羅米鈉合成作為有機化學教學案例的分析

2. 1 奈多羅米鈉合成中的有機化學反應

奈多羅米鈉由 3 - 硝基苯酚出發經過 16 步反應得到。第 1 步為酚羥基保護反應，3 - 硝基苯酚（ 1）在氫氧化鈉存在下與硫酸二甲酯發生甲基化反應生成 3 - 硝基苯甲醚（ 2）以保護酚羥基，反應采用硫酸二甲酯作為甲基化試劑。第 2 步為硝基還原反應，使用鐵在酸性條件下對 3 - 硝基苯甲醚（ 2）的硝基進行還原，得到 3 - 甲氧基苯胺（ 3） .第 3 步為氨基乙?；磻?，使用乙酸酐作為?；噭?。第 4 步為烷基化反應，乙酰氨基氮上的氫具有弱酸性，在強堿氫化鈉作用下生成氮負離子，氮負離子作為親核試劑與溴乙烷發生親核取代反應，也就是化合物（ 4）發生烷基化反應。第 5 步為脫甲基反應，醚不易發生水解反應，有些醚類能于三溴化硼條件中迅速分解，脫去甲基得到化合物（ 6） .第 6 步為酯化反應，采用乙酰氯和取代酚進行酯化反應，在羧酸衍生物的醇解反應中，酰氯反應活性最高，可以較高收率的得到化合物（ 7） .第 7 步為 Fries 重排反應，酚酯在路易斯酸三氯化鋁存在下加熱，乙?；梢灾嘏诺奖江h的鄰位，得到化合物（ 8） .第 8 步為烴基化反應，在堿性條件下酚氧作為親核試劑，與烯丙基溴發生親核取代反應，在氧原子上引入烯丙基，進行烴基化得到化合物（ 9） .第 9 步為 Claisen 重排反應，烯丙基芳基醚類化合物在高溫下可以重排，生成烯丙基酚類化合物（ 10） .第 10 步為催化氫化反應，在二氧化鉑催化下使用氫氣進行氫化，使烯丙基上的碳碳雙鍵被還原，烯丙基轉變為丙基，得到化合物（ 11） .第 11 步為酰胺水解反應，在酸性條件下酰胺水解，脫去氮上的乙?；?，得到化合物（ 12） .第 12步為胺化反應，化合物（ 12）與丁炔二酸二甲酯發生胺化反應，得到化合物（ 13） .第 13 步為分子內?；h化反應，在多聚磷酸催化下，化合物（ 13）發生分子內?；h化反應，得到化合物（ 14） .第 14 步為縮合環化反應，化合物（ 14）與草酸二乙酯發生縮合環化反應，得到化合物（ 15） .第 15 步為酯水解反應，化合物（ 15）在堿性條件下進行水解，然后酸化，得到化合物（ 16） .第 16 步為成鹽反應，化合物（ 16）在水存在下與碳酸氫鈉發生酸堿反應，最終得到奈多羅米鈉（ 17） .

2. 2 合成奈多羅米鈉有機化學反應案例分析

奈多羅米鈉合成所用的反應幾乎都是有機化學教材中基礎有機化學反應，合成路線中反應類型有還原、?；?、親核取代、酯化、Fries 重排、烴基化、Claisen 重排、水解等反應。奈多羅米鈉合成中應用了有機化學教材中較多的知識點，應用了官能團的保護策略，由于在 3 - 甲氧基苯胺中的氨基是活潑基團，如果不保護起來，就會影響到下面的反應，可能會與烯丙基溴發生副反應。在合成中采將其與乙酸酐發生氨基乙?；磻苫瘜W性質穩定的酰胺類化合物，這樣就不會影響下面的反應，起到保護作用反應，在第 11 步發生酰胺水解反應，脫去乙?；谋Ｗo，從而起到保護氨基的作用。

第 2 步和第 10 步反應都是還原反應，所用的還原試劑分別為鐵和氫氣，在工業生產中，根據被還原的底物不同可以采用不同的還原劑。第 7 步和第 9 步反應都是重排反應，分別為 Fries 重排和 Claisen 重排，通過重排反應可以改變分子骨架。第 4 步和第 8 步反應都是鹵化物的親核取代反應，鹵化物為底物，分別接受酰胺的氮原子和酚氧原子的進攻，發生親核取代反應。以上反應所應用的知識點分別與有機化學教材中鹵代烴、羧酸及其衍生物、含氮有機化合物等章節內容相關，可以在以上章節教學過程中引入此教學案例，分析合成奈多羅米鈉中的有機化學反應，激發學生學習興趣，引導學生進行有機化學反應的學習。

在案例引入的過程中，讓學生自己講解奈多羅米鈉合成中的每一步反應，包括反應類型、反應機理和反應特點，這樣可以幫助學生復習學過的有機化學反應；同時可以引導學生根據所學的有機化學反應理論知識，設計出不同的合成路線和方法，進一步拓展學生的思維。通過在教學中引入奈多羅米鈉合成中的有機化學反應案例，能夠使學生了解和體會藥物合成和生產的基礎是有機化學反應，進一步強調了學習有機化學反應的應用性，使學生對枯燥乏味的有機化學最基本的反應感興趣，從而提高教學效果。

3 結論

奈多羅米鈉是由 3 - 硝基苯酚經過甲基化、硝基還原、?；?、烷基化、脫甲基、酯化、Fries 重排、烴基化、Claisen 重排、催化氫化、酰胺水解、胺化、分子內?；h化、縮合環化、酯水解、和成鹽 16 步反應得到的藥物。在教學中引入奈多羅米鈉合成中的有機化學反應教學案例，可以有效提高學生分析問題、發現問題、解決問題的能力，進一步激發學生學習的積極性和興趣，增進了課堂教學互動，提高了教學效果，有利于應用型技術人才的培養。

參考文獻

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