經 皮 給 藥 系 統 （transdermal drug deliverysystems,TDDS）是指藥物透過皮膚，經毛細血管吸收后進入血液循環達到有效的血藥濃度而產生藥效的一類制劑。TDDS 能夠避免口服給藥的肝臟首過效應及胃腸道失活，維持恒定的血藥濃度或生理效應，延長作用時間；同時，TDDS 還具有用藥方便、減小患者用藥痛苦、提高患者的依從性等優點。因此，TDDS 的研究越來越受到業界重視，成為外用制劑研究的熱點。
但是，皮膚最外層的角質層對于大多數外源性物質包括藥物都會產生屏障作用，藥物透過皮膚的速率較慢或透過量達不到有效治療濃度，就不能發揮最佳的治療作用。為解決這一難題，藥學研究者將透皮吸收促進劑（penetration enhancers,PE）引進到 TDDS 中，并廣泛應用[1-2].PE 是指能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質。理想的 PE 應對皮膚無損傷或無刺激，無藥理活性和過敏性，且理化性質穩定，與藥物及其輔料有良好的相容性。事實上，完全符合以上要求的 PE 幾乎不存在。因此，開發新型具有更佳促滲透效果的 PE 成為TDDS 的重要環節。目前常見的有化學 PE、天然 PE 和多元 PE.茲就 PE 的研究進展綜述如下。
1 化學透皮吸收促進劑
化學 PE 包括醇類、酰胺類、酯類、乙二醇醚類、脂肪酸類、吡咯烷酮類、亞砜類、表面活性劑類及萜類[3].其中，醇類如丙二醇，酯類如肉豆蔻酸異丙酯等常見于 TDDS.
1.1 常用化學透皮吸收促進劑
目前，已有多種以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等為 PE 的 TDDS 被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市[3].
1.1.1 乙醇 乙醇是在 TDDS 中應用最廣泛的短鏈醇。Charles M Heard 等[4]研究了乙醇對甲滅酸的透皮促進作用，在無限劑量下，將含 5%、10%、25%濃度乙醇的甲滅酸制劑應用于豬耳部皮膚，結果甲滅酸的透皮量對乙醇產生濃度依賴性，在乙醇濃度為 5%~25%范圍內，隨乙醇濃度的增加，甲滅酸的透皮量也增加，用甲滅酸的穩態透皮量對乙醇濃度作圖，線性相關系數可以達到 0.988.
1.1.2 丙二醇 丙二醇屬于二醇類化學透皮吸收促進劑，在局部外用制劑及 TDDS 中廣泛應用。BonnistEY 等[5]利用光譜技術檢測丙二醇中的肉桂醛在體外透過豬的皮膚。結果顯示，肉桂醛透皮量與丙二醇的透皮量有直接關系。Watkinson RM 等[6]研究了無限劑量下丙二醇對布洛芬透皮量的影響，在飽和的丙二醇水溶液中，隨著丙二醇體積分數的增加，布洛芬的透皮量增加。
1.1.3 肉豆蔻酸異丙酯 肉豆蔻酸異丙酯屬于脂肪酸酯類 PE,是在 TDDS 中應用最多的脂肪酸酯類。PE王氏等[7]
研究了不同 PE 對良膚乳膏中丹皮酚、白鮮堿、梣酮和甘草次酸的體外透皮吸收及皮膚滯留量的影響。結果表明，3%肉豆蔻酸異丙酯對良膚乳膏中有效成分的促透效果較其他 PE 好，對丹皮酚、白鮮堿、梣酮、甘草次酸的促透倍數依次為 1.52、1.24、1.73、3.21 倍（P<0.05），并對甘草次酸的皮膚滯留量增加倍數為 1.96 倍（P<0.05）。
1.2 新型化學透皮吸收促進劑
1.2.1 壬代環戊雙醚 沙氏等[8]合成了一種新型透皮吸收促進劑--壬代環戊雙醚（2-正壬基-1,3-二氧戊環），并以丹參凝膠為模型藥物，以丹參酮ⅡA 為定量有效成分，用 1%、3%、4%、5%濃度的壬代環戊雙醚與 4%氮酮對丹參凝膠的體外釋放量進行比較，14 h后，其體外釋藥量分別為 1.258%（空白組）、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%（氮酮組）。表明不同濃度的壬代環戊雙醚對丹參凝膠中丹參酮ⅡA 透皮吸收均有促進作用，且隨著壬代環戊雙醚濃度的增加而增加，但4%濃度壬代環戊雙醚與5%濃度壬代環戊雙醚的透皮無明顯差異；4%濃度氮酮的透皮量略小于 4%壬代環戊雙醚，但無明顯差異。
1.2.2 N- 三 甲 基 殼 聚 糖 N- 三 甲 基 殼 聚 糖（N-trimethyl chitosan,TMC）是殼聚糖的一種水溶性衍生物，具有良好的生物相容性，作為多功能性輔料，已被廣泛應用于醫藥工業中[9].近年來，TMC 作為透皮吸收促進劑應用于 TDDS.羅氏等[10]在研究 TMC 對蘆薈凝膠透皮吸收促進作用的體外研究時，用季胺化程度為60%的TMC（TMC60）分別制備含2% TMC60（TMC60組）、含 2%氮酮（陽性組），以及無透皮吸收促進劑組（陰性組）的蘆薈凝膠，其穩態透皮速率分別是 0.64、0.69、0.37[J,μg/（cm2?h）].結果表明，TMC60 具有良好的促透作用，促透效果與氮酮相當。謝氏等[11]
研究了 TMC對尼莫地平凝膠透皮吸收促進作用，結果以 TMC60 為PE,空白組、氮酮組、TMC60 組及油酸組的穩態透皮速率分別為 6.59、13.22、16.39、16.77[J,μg/（cm2?h）],與空白組相比，TMC60 對尼莫地平凝膠有顯著的透皮吸收促進作用（P <0.05），且作用強度明顯優于氮酮（P<0.05），與油酸相似（P>0.05）。
1.2.3 油酸樹狀大分子 Rahul S Kalhapure 等[12]合成了基于油酸的樹狀雜脂 A1E、A2E、E1E、E2E 共 4個化合物，用雙氯芬酸鈉作為模型藥物，油酸作為對照組，分別用 1%濃度的 A1E、A2E、E1E、E2E 作為 PE,研究它們對雙氯芬酸鈉透皮量的影響。結果顯示，油酸透皮增強比為 1.87,4 個樹狀雜脂的透皮增強比分別為 2.02、2.58、3.33、3.39.所以，與油酸相比，這 4 個樹狀雜脂都可增加雙氯芬酸鈉的透皮量，其中E2E 表現出最高的透皮增強比。因此，基于油酸的樹突狀雜脂作為 PE 用于親水性藥物的 TDDS 具有很大潛力。
1.2.4 6-氨基己酸衍生物 Katerina Brychtova等[13]用 6-氨基己酸合成了一系列新的化學 PE--2a~2g（見圖 1）及 5a~5g（見圖 2）。以茶堿作為模型藥物，油酸作為對照組，研究這些化合物的透皮參數。
結果顯示，與油酸相比，這些化合物都體現了不同程度的增強茶堿透皮量的作用，油酸的透皮增強比為1.13,而 2e和2f 的促透效果最佳，透皮增強比分別為3.54、3.51.
2 天然透皮吸收促進劑
天然 PE 多為中藥或其提取物，具有效果好、不良反應小、價格低廉等優點。研究較多的有薄荷、桉葉、冰片、丁香、肉桂等多種中藥揮發油或提取物，應用過程中既可單用又可合用，既可作為一味藥，又可促進藥物的經皮吸收。
2.1 薄荷醇
薄荷醇又稱薄荷腦，屬類環己烷單萜衍生物，存在于薄荷油中。薄荷醇是近年來常用于中藥制劑中的一種天然 PE,其對親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著促進作用，且對脂溶性藥物的促透作用更明顯。朱氏等[14]研究了薄荷醇對酮康唑的透皮促進作用，結果顯示，薄荷醇可顯著提高酮康唑的透皮速率，24 h內3%薄荷醇可使酮康唑的透皮速率增加2.16倍。夏氏等[15]研究了月桂氮卓酮和薄荷醇對復方積雪草苷凝膠體外透皮吸收的影響，結果單獨使用薄荷醇或月桂氮卓酮時對復方積雪草苷均有較強的透皮吸收促進作用。
2.2 桉葉
桉葉含揮發油0.92%~2.89%,主要成分是1,8-桉油素、蒎烯、香橙烯、枯醛、松香芹醇等。陳氏等[16]
以尼莫地平為模型藥物，對桉葉油和氮酮的促透作用進行了比較。結果表明，無 PE 組的滲透系數為7.64[μg/（h?cm）],時滯 2.15 h;單用桉葉油組的平均滲透系數值為無PE組的21.43倍，平均時滯為1.23 h;單用氮酮組的平均滲透系數值為無 PE 組的 6.51 倍，平均時滯為 2.27 h.
2.3 冰片
冰片是龍腦和異龍腦的混合消旋體。袁氏等[17]對未加冰片的白斑霜軟膏和冰片濃度分別為 0.3%、0.5%、0.7%的白斑霜軟膏分別進行體外透皮吸收實驗。結果表明，隨著處方中冰片含量的增加，軟膏中的氟尿嘧啶（5-Fu）和地塞米松磷酸鈉（Dex）的透皮量增加，當冰片含量為 0.3%時，對 5-Fu 的透皮吸收有一定的促進作用但不明顯（P>0.05），而對 Dex 有明顯的透皮吸收促進作用（P<0.01）；當冰片含量為0.5%時，對 5-Fu 和 Dex 均有明顯的透皮吸收促進作用（P<0.01），5-Fu 的最高增滲倍數為 1.62,Dex 的最高增滲倍數為 2.78.張氏等[18]研究了雙環單萜類 PE（冰片與樟腦）對川芎嗪透皮吸收的影響及其作用機制，選用豬皮做透皮實驗，分別以冰片、樟腦和氮酮作為 PE,觀察對川芎嗪的透皮量的影響，與空白對照組（0.75）相比，其透皮量分別為 7.28、4.12、0.74[?g/（cm2?h）],結果以冰片為 PE 時川芎嗪的透皮量最大。
3 多元透皮吸收促進劑
單獨使用一種PE可以增加藥物透皮量，但透皮速率相對較小，透皮量往往達不到治療要求。隨著對 PE研究的進一步深入，2 種及以上 PE 聯合使用，或一些天然 PE 與化學 PE 復合而成多元 PE 已成為 PE 研究的主要方向[19-23].聯合使用 2 種及以上 PE 可以發揮協同作用，有效提高藥物的透皮速率及透皮量。耿氏等[19]研究伊維菌素體外透皮吸收影響因素時發現，單獨使用丙二醇、桉葉油、冰片、氮酮、二甲基亞砜（DMSO）均可提高伊維菌素的透皮速率，其增滲倍數分別為 1.79、4.60、4.00、2.50、4.99 倍，且以 DMSO 和桉葉油促透作用較好；而復合使用 4%桉葉油+1.5%氮酮+3.5%冰片可使藥物增透倍數達到24.62 倍。Mamoru Naruse 等[20]制備了一種新型 N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷劑CNS5161的經皮給藥制劑，研究發現，當混合使用 1.5%丙二醇+3%己二酸二異丙酯+5%聚維酮時，可使 CNS5161 的透皮量提高1.8倍，且可使 CNS5161 保持 18 個月不產生結晶。許氏等[21]研究PE對雙氯芬酸鈉的透皮吸收促進作用，單獨使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的透皮吸收促進作用，但顯效較慢，而薄荷醇、氮酮和丙二醇聯合使用時，促透效果更加明顯，顯效速度也明顯加快。王氏等[22]用薄荷醇的多元 PE 對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收作用進行比較，結果 2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇組成的多元 PE 對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進作用。王氏等[23]研究了復方穿蛭透皮貼中 PE,選擇氮酮、丙二醇及薄荷醇用量3個因素為考察對象，每個因素確定 3 個水平，采用 L9（34）正交表制備實驗樣品，依據各因素均值比較結果，確定 3%氮酮+3%丙二醇+1%薄荷醇為最佳 PE 用量。
4 展望
近幾年，國內外對 TDDS 的研究和應用進展較快，許多經皮給藥產品已應用于臨床，并取得了較好的效果。單大部分經皮吸收的藥物尚不具備足夠的透皮滲透性，所以，選擇合適的 PE,提高藥物透皮速率和透皮量，對藥學工作者來說無疑是一個急需解決的難題。
化學 PE 有效濃度低，促滲作用強，但要求其具有穩定的理化性質和較小的皮膚刺激性，且不能與主藥發生配伍禁忌；天然 PE 在處方中既有成藥的作用又有透皮吸收促進作用，皮膚刺激性小，但應用于制劑中時會影響一些制劑的外觀，且工藝較復雜。此外，目前對 PE 的研究還存在諸多不足，如在對化學 PE 促透作用的研究中，較少涉及透皮速率及透皮量的研究，實際應用中的機制也不是很明確；許多研究數據是在無限劑量的 PE 條件下進行實驗，有可能會高估 PE 的促滲能力。因此，今后在實驗設計中應確定 PE 在制劑中的用量；另外，PE 的促滲機制及聯合應用 PE 可能的協同作用需進一步深入研究。
參考文獻：
[1] Amit Alexander, Shubhangi Dwivedi, Ajazuddin, et al. Approachesfor breaking the barriers of drug permeation through transdermaldrug delivery[J]. Journal of Controlled Release,2012,164（9）：26-40.
[2] Gupta MM, Soumya Singh, Renu Jindal, et al. Penetrationenhancer:role in transdermal drug delivery system[J]. PharmacieGlobale,2012,3（9）：1-8.
