甲吡唑（Ⅰ），英文名 fomepizole ,又名 4-甲基吡唑（4-methylpyrazole），是由 Orphan Medical 公司研發的一種乙醇脫氫酶抑制劑，靜脈注射，主要用于乙二醇、甲醇等醇類中毒的解救。1998 年初由 FDA批準于美國上市，商品名為 Antizol.

乙二醇是抗凍劑和冷卻劑的主要成分，在人體內乙醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenase,ADH）的作用下會產生有毒的代謝物，其中毒的臨床表現有：代謝性酸中毒、中樞神經系統抑制和急性腎功能衰竭等[1].甲醇在人體內 ADH 的作用下會產生甲酸，其中毒可導致失明、代謝性酸中毒、昏迷和 死亡[2 - 3].對于兩者的中毒解救傳統上使用乙醇來治療，但是給病人注入大量乙醇并不方便。甲吡唑能夠抑制 ADH 的活性，從而有效地抑制醇類代謝物的產生，最終達到治療目的。它與乙醇治療乙二醇中毒和甲醇中毒相比，具有可預見的藥代動力學、對ADH 有更高的親和力以及不良反應少等優勢，因此，應用起來更方便、安全[4 -6].

Merkle 和 Fretschner[7 -10]對吡唑及其衍生物的合成進行了初步的研究。文獻[9]具體報道了甲吡唑的合成路線。該專利以異丁烯醛為起始原料，先與水合肼混合室溫下攪拌反應 30 min,然后在碘化鈉的催化下，與質量分數 68. 8% 硫酸在 155 ℃下反應，收率為 89%.這條路線克服了異丁醛沸點低（64 ℃ ），易揮發的缺點，先將異丁烯醛和水合肼反應生成腙，再與濃硫酸進行反應，收率較高。

文獻[10]以異丁醛為起始原料，先將質量分數70% 濃硫酸和 80% 水合肼混合，然后加入碘化鈉。由于異丁醛的沸點只有 64 ℃，因此，Merkle 等采用高壓釜，在 125 ℃時通過計量泵將異丁醛加到反應液面下，然后升至 135 ℃ 反應，收率 49%.此方法的不足之處在于高壓反應操作麻煩。

Reardan 和 Combe 通過四步反應合成了甲吡唑。文獻[11]以丙醛和原乙酸三甲酯為原料，經縮醛反應、消除、加成生成 1,1,3,3-四乙氧基-2-甲基丙烷，最后與水合肼和硫酸反應生成甲吡唑，總收率為 42%.此路線所得甲吡唑純度較高，吡唑等副產物含量很低。但較 Merkle 的路線長，且收率低。

作者采用一步反應，以異丁醛為起始原料，常壓下 120 ℃ 時通過注射器緩慢將其加到反應體系中去，避免了高壓反應，操作簡便。其合成路線如下：

也可以選用異丁烯醛為起始原料，先與水合肼混合均勻后，常壓下 160 ℃滴加到 70% 濃硫酸-碘化鉀混合溶液中，采用異丁烯醛為起始原料，避免了異丁醛沸點低，易揮發、易氧化的缺點。其合成路線如下：

此外，若在常溫下，將異丁烯醛與水合肼、80%硫酸、碘化鉀混合，后加熱至 100 ℃，緩慢滴加雙氧水，也可以制得甲吡唑，避免了高溫[12].其合成路線如下：

1 實驗部分

1. 1 試劑與儀器

N - 1001 型旋轉蒸發儀（ 上海愛朗儀器公司）；Bruker Avance Ⅲ 400 MHz 核磁儀（ 德國 Bruker 公司）；Reichert-Thermovar 熔點儀（奧地利 Reichert 公司）；Merck 60F254 硅膠板（德國 Merck 公司）。異丁醛、異丁烯醛、水合肼、濃硫酸、碘化鉀、氫氧化鈉、無水硫酸鈉，均為 AR;乙酸乙酯為 CP.

1. 2 甲吡唑（Ⅰ） 的合成方法（1）：將質量分數 70% 硫酸（98% 硫酸 40g,400 mmol;水，16 mL） 加入到反應瓶中，然后緩慢滴加80%水合肼（6. 2 g,100 mmol）。加畢后升溫至80 ℃ ,加入碘化鉀（0. 2 g,1. 2 mmol），繼續升溫至120 ℃ ,用注射器伸到反應液面以下，緩慢滴加異丁醛（8. 6 g,120 mmol），大約 0. 5 h 加完，滴加過程中有黃色液體分出。升溫至 135 ℃反應 1. 5 h.反應結束后，將其冷卻至室溫，加入少量蒸餾水稀釋，用質量分數 30%氫氧化鈉水溶液調 pH = 8 ~ 9,然后用乙酸乙酯萃?。? × 30 mL），合并有機相，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得到粗品為棕黑色黏稠液體。

粗品柱層析純化[V（乙酸乙酯）∶V（石油醚） =2∶3],得到紅棕色液體甲吡唑（Ⅰ）3. 1 g,收率 40%.1HNMR（ CDCl3,400 MHz），δ:2. 12 （s,3H），7. 39（s,2H），9. 92 （ s,1H）；13CNMR（ CDCl3,600MHz），δ: 133. 3,115. 3,8. 7; IR （ νmax/ cm- 1）：3 187. 31 （ s,νCH），2 956. 60（s,νCH），1 381. 00（m,νCH），858. 31（s,νNH），806. 23（s,νNH）；MS（ESI），m / Z = 82. 1.

方法（2）：取 100 mL 圓底燒瓶，向其中加入水合肼（28 g,0. 45 mol），置于冰水浴中，用恒壓滴液漏斗緩慢加入異丁烯醛（32 g,0. 45 mol），全部加完后，攪拌30 min.常壓下160 ℃，將混合液加入到混有質量分數 70%濃硫酸（155 g,1. 12 mol）和碘化鉀（1 g,6 mmol）反應瓶中，隨著反應過程中不斷有水生成，體系溫度會下降，維持溫度 140 ℃ 2 h.反應結束后，將其冷卻至室溫，加入少量蒸餾水稀釋，用質量分數 25% NaOH 水溶液調 pH = 8 ~ 9,然后用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得到粗品為棕黑色黏稠液體。再進行減壓蒸餾（220 Pa），收集 130 ℃的餾分。得到淡黃色液體甲吡唑（Ⅰ）29. 3 g,收率 80%.

方法（3）：取 50 mL 單口瓶，加入水合肼（3. 13g,50 mmol），置于水浴中，再用恒壓滴液漏斗滴加異丁烯醛（4. 2 g,60 mmol）。攪拌均勻后，再向反應液中加入 80%的濃硫酸（14. 7 g,120 mmol）和 KI（0. 3g,1. 8 mmol）.加熱至100 ℃，再向其中緩慢滴加質量分數30%的雙氧水溶液（5. 7 g,50 mmol），維持溫度在 100 ℃，反應 2. 5 h.反應結束后，將其冷卻至室溫，用 25%氫氧化鈉水溶液調 pH =8 ~9,然后用乙酸乙酯萃?。? × 30 mL），合并有機相，用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮得到粗品為棕黑色黏稠液體。

用 Kogelrohr 減壓蒸餾，當體系壓力為 250 Pa 時，溫度設為 100 ℃，得到淡黃色液體甲吡唑（Ⅰ）3. 1 g,收率 75%.

2 結果與討論

2. 1 加料順序與方法對收率的影響

在方法（1）合成甲吡唑的過程中，為了克服異丁醛沸點低（64 ℃），文獻[10]采用高壓釜通過計量泵將異丁醛加到反應液面以下，產率 49% .本實驗為了解決異丁醛沸點低這一問題，曾嘗試先將異丁醛和水合肼混合后，常壓 120 ℃ 將其滴加到反應體系中去，但反應劇烈，產生大量棕黃色煙霧，分水器中還有異丁酸蒸出，產率只有 22% .因此，采用先將水合肼和硫酸混合，然后滴加異丁醛。滴加過程嘗試過使用恒壓滴液漏斗和注射器，用恒壓滴液漏斗滴加時，滴液漏斗中會有黃白色固體產生，出口處容易被堵塞使滴加不能進行。

為此，實驗采取常壓下 120 ℃ 時使用注射器伸到反應液面以下緩慢滴加異丁醛，然后升溫至 135℃ 反應 1. 5 h 即可完成。采用此方法減少了原料異丁醛因沸點低造成的損失，收率 40% ,并且避免了高壓反應，簡化了實驗操作。

2. 2 反應溶劑質量分數對收率的影響

對方法（1） 中溶劑硫酸的質量分數進行討論，反應條件如表 1 所示。當硫酸濃度過高時，反應體系在高溫條件下容易炭化，產率較低。當硫酸濃度較低時，反應時間變長，影響產率。綜合可知，當硫酸質量分數為 70% 時，反應時間1. 5 h,產率最高達 40 %.

2. 3 反應溫度對收率的影響

方法（1）以異丁醛為起始原料，在滴加過程中需嚴格控制反應溫度。此反應為自由基反應，當滴加溫度較低時，異丁醛在滴加瞬間不能充分地與水合肼反應，影響產率。但當反應溫度過高時，異丁醛容易直接氧化為異丁酸，不能與水合肼反應，同樣影響產率。如表2 所示，控制溫度在 120 ℃，并注意滴加速度，可以達到最優的反應效果。

方法（2）將異丁醛換成異丁烯醛作為起始原料，在與水合肼反應的過程中，只是輕微放熱。然后于 160 ℃，通過恒壓滴液漏斗直接將生成的腙滴加到硫酸-碘化鉀混合液中，最終生成吡唑環。該方法克服了異丁醛易氧化、易揮發的缺點，產率可達80% .對于方法（2） 將腙滴加到硫酸-碘化鉀混合液時的滴定溫度也進行了探討，如表 3 所示，當滴加溫度為120 ℃時，滴加過程反應溫和，但是反應時間較長，反應產率低。而溫度超過180 ℃時，反應過于劇烈，體系易碳化變黑，影響收率。因此，控制溫度在160 ℃ 左右最佳。

方法（3）中在異丁烯醛、水合肼、硫酸、碘化鉀的混合溶液中，滴加雙氧水，可以降低反應溫度，節約能源，但是需要緩慢滴加雙氧水，若滴加速度過快，可以看到大量紫色碘蒸氣揮出，不易于工業化生產。

3 結論

在 3 種合成甲吡唑的方法中，方法（1）改進加料方法，避免使用高壓釜，簡便操作。方法（3）中使用雙氧水，操作繁瑣，不適用于工業化生產。方法（2） 以異丁烯醛為原料，在碘化鉀的催化下與水合肼和硫酸經一步反應制得甲吡唑，收率 80%.本文所使用的原料均為常用化工原料，克服了異丁醛沸點低，滴加繁瑣的缺點，也避免高壓反應，簡化實驗操作，并提高產率，可適用于工業化生產。