1 現狀
藥用高分子材料的歷史研究大概可以分為兩個階段: 第一階段是從遠古時代至 20 世紀 30 年代。早在東漢時期,我國醫學家張仲景的《傷寒論》、《金匱要略》中就把動物的膠汁和淀粉作為賦形劑應用到中藥制劑; 第二階段是從 20 世紀 30年代至 20 世紀 60 年代,產生了大量高分子材料,如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等材料。1920 年德國人史道丁格提出了“高分子”的概念,極大地推動了藥用高分子材料的發展,尤其是上世紀 50 年代和 60 年代出現了緩控釋制劑的藥用高分子材料,為藥劑學的發展奠定了堅實基礎; 從 20 世紀 60年代至今,伴隨著藥用高分子材料和藥劑學緊密結合,藥用高分子材料的特性如滲透性、吸附性、降解性、生物相容性等性質,在緩控釋制劑和靶向制劑得到廣泛應用[1].藥用高分子材料的研究讓緩控釋制劑進入定時、定速、定位、定量、高效、長效的準確化和精密化發展階段,產生了口服骨架緩控釋制劑、口服滲透泵控釋制劑、口服胃滯留緩控釋制劑、口服膜控型制劑、口服結腸定位制劑、脈沖式給藥系統、環境敏感型定位釋藥系統等新型緩控釋給藥系統。藥用高分子材料的成分、性質、結構和應用對藥物釋放產生了重要的作用,合理和正確運用藥用高分子材料,在藥物生產和制備過程中具有重大的意義。
2 天然藥用高分子材料
2. 1 明膠
明膠( gelatine 或 gelatin) 又稱白明膠,是動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原在酸、堿或酶等溫和作用下部分降解和水解而得到的主要蛋白質組分或者以上三種不同明膠制品混合物。按用途可分為照相明膠、食用明膠、藥用明膠及工業明膠四類,它具有多種良好的理化特性,如溶脹、凝膠化、黏度、荷電性、表面活性、膠體保護性、成膜性、凝膠態和溶膠態的可逆轉變性、兩性聚電解質特性,使其成為一種重要的天然藥用高分子材料[1,2].在口服藥物制劑中,明膠常常作為片劑的黏合劑;膠囊劑中空膠囊的囊材; 還可作為微球納米粒、微球、微囊等藥物載體廣泛使用[3].明膠還可以做成骨架,朱繼翔等[4]采用固液相分離與冷凍干燥技術分別制備明膠與 PLGA 組織工程支架。兩種支架體外降解實驗表明,明膠支架在 8 周內完全降解,而 PLGA 支架在 8 周的降解時間內,質量損失在 5%以下。
2. 2 白蛋白
白蛋白( album in) 又稱血清蛋白,是血漿中含量最多的蛋白質( 每升人血清中含 30 ~ 50 g) ,約占其總蛋白質量的 55%,相對分子質量約為665000.人血清白蛋白 ( human serum album in,HSA) ,其平均半衰期為 19d,分子中含 17 個二硫鍵和 1 個游離巰基( -SH) ,不含糖組分。HSA 的前體( prepro HSA) 在肝臟中合成[5].具有非常好的溶解性、生物相容性和安全性等特點,可以作為微球材料、穩定劑、藥物載體等用途。魏言春等[6]以化學發光試劑 FCLA 為分子探針,研究分析了HSA 和藥物的相互作用及產生的影響。發現 HSA能通過與 FCLA 分子的結合,對 FCLA 的氧化產類似于酶催化效果,通過降低氧化反應所需的活化能加速了探針的氧化過程,且 HSA 和某些藥物的結合能夠引起藥物抗氧化能力或抗藥物交叉反應能力的改變,從而有助于揭示體內的藥物動力學問題、藥物分子設計、指導合理用藥和開發新藥。
2. 3 殼聚糖
殼聚糖( Chitosan) 既是甲殼素脫乙?;漠a物,也是一種天然高分子化合物,為地球上最為豐富的天然聚合物之一,含量僅次于纖維素。具有良好的藥劑輔料性質,如生物相容性、可降解性、吸附性、成膜性、通透性、成纖性、吸濕性和保濕性,且本身有一定的抗菌、消炎、止血等藥理作用,近年來在藥物制劑中的應用于緩控釋骨架材料、涂膜劑膜材、藥物載體等[7-10].李曉娟等[11]以殼聚糖的脫乙酰度( degree of deacetylation,DD) 、殼聚糖質量、β - 甘油磷酸鈉濃度( β - GP) 和 pH,選1時間為考察指標,它具有膠凝時間短、緩釋性好等優點,可滿足植入給藥的要求。孫佳麗等[12]通過體外實驗研究在殼聚糖 - 多聚磷酸鹽( CS - GP)溫敏溶膠中共混聚乙烯醇( PVA) 、甲基纖維素( MC) 、明膠( GL) 組成的共混高分子,發現 3 種高分子均可加速凝膠轉化,研究效果可有效減少體內細胞對凝膠的侵蝕,保持凝膠結構,對有效控制藥物釋放。
3 半合成藥用高分子材料
3. 1 乙基纖維素
乙基纖維素( EC) 是纖維素的乙基醚,是應用最廣泛的水不溶性纖維素的衍生物之一,在藥劑中有多種用途。具有較好的溶解性、吸濕性、黏性、穩定性、安全性和緩控釋性等性質,主要用于片劑粘合劑、薄膜包衣的材料、微囊材料、也可用作骨架材料膜制備多種不同類型的骨架緩釋片,還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體等。王新霞等[13]選用乙基纖維素為載體,加入羥基乙酸,制備了羥基乙酸乙基纖維素微球,它的包封率和載藥量相對較高,微球外觀和成球性也較好。欽富華等[14]用乙基纖維素進行緩釋包衣,制備銀杏葉提取物-蒺藜總皂苷緩釋微丸結果緩釋包衣微丸在 1h 釋放量約為 20%,無明顯突釋現象; 4h 釋放量約為 55%,8 h 可達 80% 以上,工藝制備 GBE - GSTT 緩釋微丸可行,操作簡便,質量穩定,在體外釋放實驗中選擇了銀杏總黃酮作為指標性成分,測得緩釋微丸中該成分呈現良好的緩釋性,體外釋放符合一級動力學模型,符合緩釋制劑的基本要求。
3. 2 微晶纖維素
微晶纖維素( MCC) 是純棉纖維經水解制的由多孔微粒組成的晶體粉末,也是一種純化的、部分解聚的纖維素。不同的微粒大小和含水量有不同的特性,當使用濃度不同時,表現出不同的功能。
它無臭無味,具有很好的溶解性、緩控釋性、吸濕性、可壓性、崩解性和安全性等性質,常被作為填充劑、緩釋材料、崩解劑等應用[1,15].袁瑜等[16]根據冠心病發病時間具有時辰節律性的特點,運用現代藥劑學制藥新技術和新方法,把控釋給藥系統與脈沖給藥系統相結合,把復方丹參制成兩步釋放給藥系統( 零級釋放和脈沖釋放) ,即分別制備復方丹參泡騰性滲透泵片和脈沖片。復方丹參泡騰性滲透泵片和脈沖片的釋放曲線均具有高度相似性,且該兩步釋放給藥系統的制備工藝具有良好的穩定性,可收到預防和治療冠心病的有一定效果。
3. 3 羥丙甲纖維素
羥丙甲纖維素( HPMC) 是堿纖維素與環氧丙烷、氯甲烷共同醚化而成,為白色、類白色或微黃色顆粒,無毒、無臭、無味,對熱、光、濕均有相當的穩定性。由于 HPMC 具有溶解性、吸濕性、黏性、凝膠化、穩定性、安全性等性質,因此廣泛用于緩控釋骨架材料、包衣材料、潤濕劑、黏合劑、空心囊囊材、乳化劑、混懸劑、口服制劑的膜材、崩解劑等。許國琴等[17]研究發現 100 mPa·s 以下的粘度主要用于濕法制粒的黏合劑、常規的薄膜包衣材料,4000 mPa·s 以上的粘度主要用于緩控釋制劑的骨架材料。
此外,HPMC 還具有不同種類的衍生物,如:羥丙甲纖維素酞酸酯( HPMCP ) 、羥丙甲纖維素丁二酸酯( HPMCS ) 、羥丙甲纖維素偏苯三甲酸酯( HPMCT) 、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯( HPM-CAS) 、醋酸羥丙甲纖維素四氫酞酸酯 ( H PM-CATH) 、醋酸羥丙甲纖維素甲基四 氫 酞 酸 酯( HPMCAMT) 、醋酸羥丙甲纖維素順丁烯二甲酸酯( HPMCAM) 等衍生物[18].
4 合成藥用高分子材料
4. 1 聚丙烯酸樹脂
聚丙烯酸樹脂( Polyacrylic acid resin) 是由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯等單體按不同比例共聚而成,并應用于藥劑領域的一大類藥用高分子材料。由于聚丙烯酸樹脂的構成、比例和聚合度的不同,產品型號和規格各異。
它們具有不同的溶解性、成模性、滲透性和安全性等性質,應用于緩控釋骨架材料、包衣材料、透皮給藥系統骨架材料、固體分散體材料、微球和微囊材料、植入劑載體材料、靶向制劑載體材料等用途。陸仕華等[19]采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ為囊材,用溶劑-非溶劑法制備 PNS 腸溶微囊,并對其包封率、載藥量及其體外釋放性能進行了考查,發現溶劑-非溶劑法制備 PNS 腸溶微囊方法簡單,體外釋放符合藥典對腸溶制劑的要求,三七總皂苷腸溶微囊有效避免藥物在胃液中的破壞,增加藥物在腸道的吸收,減少用藥頻率,對心腦血管疾病有臨床應用價值。
4. 2 聚乙烯醇
聚乙烯醇( PVA) 由聚醋酸乙烯醇解而得到的一種水溶性的聚合物。它具有良好的溶解性、黏性、混溶性、成膜性、穩定性和安全性等性質,應用于緩控釋骨架材料、成膜材料、凝膠材料、眼用制劑輔料、巴布劑基質、乳化劑、囊材等用途。陳福等[21]采用高效液相色譜法能有效控制該制劑的質量,通過藥膜用于牙周炎或冠周炎的治療與對照組比較,該藥膜工藝穩定、質量可控,對牙周炎、冠周炎有較好治療作用。以聚乙烯醇為乳化劑,乙酸乙酯和二氯甲烷混合液為油相,采用乳化溶劑揮發法制備 20( S) - 原人參二醇聚乳酸 - 羥基乙酸微球,并進行體外釋放特性研究,具有明顯的緩釋效果。
4. 3 聚乳酸 - 羥基乙酸共聚物
聚乳酸 - 羥基乙酸共聚物( PLGA) 由兩種單體 - 乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成,是一種可降解的高分子有機化合物,具有良好的生物相容性、降解性、無毒、工藝穩定、質量可控、良好的成囊和成膜的性能,被廣泛應用于制藥、醫用工程材料和現代化工業領域。魏俊花等[22]使用微量錐形雙螺桿混合機,采用 HPLC 測定川芎嗪植入劑植入兔眼后玻璃體的濃度,載藥量為 10% ~30% 時,可制備得到川芎嗪植入劑,含量均勻度均符合規定,緩釋效果良好,體外釋放符合零級釋放模型。林麗等[23]采用 O/W 型乳化 - 溶劑揮發法制備伊潘立酮 PLGA 微球,運用正交實驗設計優化處方組成和制備工藝,并對微球的外觀形態、粒徑、包封率、載藥量和體外釋放等理化性質進行了考察。
此方法法制備的伊潘立酮 PLGA 微球的包封率和載藥量高,達到較好的緩釋效果。BSA - PLGA 緩釋微球的成功制備及優化工藝探索,為 BMP2 -PLGA 微球的制備提供依據。
5 結論
隨著科技的快速發展,我國藥用高分子材料發展和應用得到了很大的提高,在藥物制劑中廣泛應用,尤其在緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖制劑等劑型,作用更為突出。藥品行業發展的同時,帶動了藥用高分子材料的革新。進入 21 世紀之后,藥用高分子材料的發展進入了黃金發展階段,其品種和規模每年都以 20% 的速度向前發展,很多科研院所和制藥企業對新型的藥用高分材料研發力度也相應增強,無論是數量還是質量,相對 21世紀之前的狀況,都有較大提高。
藥用高分子材料的發展,雖然取得了一定的成績,但是還存在一些不足,諸如我國藥用高分子材料的生產廠家專業性較低,規模小,品種少,相當一部分藥用高分子材料還要靠進口; 藥用高分子材料質量標準不規范,致使一些不法分子投機取巧,生產一些低質、劣質、不合格的藥用高分子材料,影響藥品生產企業的正常使用; 藥用高分材料應用水平相對偏低,仍然停留在藥用輔料的初始階段; 開發和研究的力度不夠,致使一些傳統的藥用高分子材料長期使用,影響藥效和生物利用度。藥用高分子材料存在問題和不足,今后將成為我國藥用高分子材料研發的重點和難點。
參考文獻
[1] 劉文 . 藥用高分子材料學[M]. 北京: 中國中醫藥出版社,2010: 6.
[2] 姚日生 . 藥用高分子材料[M]. 北京: 化學工業出版社,2010: 143 -146.
[3] 歐麗紅,崔升淼 . 明膠在口服藥物制劑中的應用[J]. 廣東藥學院學報,2013,29( 6) : 678 -681.
[4] 朱繼翔,陳曉明,彭曄,等 . 可降解明膠支架與 PLGA支架的性能比較[J]. 合成材料老化與應用,2014,43( 1) : 1 -3.
[5] 季秀峰,石莉,鄧意輝 . 白蛋白納米粒藥物傳遞系統的研究進展[J]. 沈陽藥科大學學報,2010,27( 12) :968 - 978.
[6] 魏言春,宋佳興 . 人血清白蛋白藥物輸運過程中的催化作用研究[J]. 激光生物學報,2013,22( 1) : 53- 57.