表皮是維持生命及保障各個組織器官發揮功能的重要屏障。表皮細胞和其他細胞一樣，在整個生命過程中也會經歷細胞的增殖、衰老、凋亡等過程[1].所以表皮細胞需要不斷增殖和分化，以此平衡表皮細胞的數量和功能。在此過程中，表皮干細胞（Epidermal stem cells,ESCs）發揮著重要的作用，由此逐漸被人們所關注，成為研究的熱點。ESCs 不僅能維持上皮的平衡和再生，同時對損傷上皮的修復也有巨大的貢獻[2].本文針對表皮干細胞研究進展，著重敘述了表皮干細胞的分類、定位、特征、功能以及應用前景，旨為相關研究者對表皮干細胞生物學特性及應用有更全面的認識。
1表皮干細胞的分類及定位。
在正常表皮組織中，表皮干細胞分布于特定位置。如表皮的基底、毛囊、毛囊間、皮脂腺[3],這些干細胞主要發揮維持組織穩定和修復皮膚創傷等作用。因此，有人把表皮干細胞分為基底干細胞、毛囊干細胞、毛囊間干細胞及皮脂腺前體細胞[4].
在動物模型中，人們發現成長中老鼠的上皮處于不斷更新的狀態，尤其是其毛囊細胞，處于一個生長、衰老、靜息的狀態。這種不斷的變化使人們對上皮干細胞定位的研究變得更加復雜[5].目前，人們對毛囊間干細胞和毛囊內干細胞研究的相對較廣。
1.1 毛囊間干細胞。
我們都知道，上皮細胞的增殖和自我更新主要發生于皮膚的基底層。正常情況下，基底層細胞的增殖分裂是不需要其他附屬物，如毛囊的協助的，其具有自我增殖能力[6].整個生命過程中，都有上皮細胞的不斷更新，所以人們假設，在上皮的基底層存在一部分干細胞。有學者提出類似的模型，認為基底層的干細胞通過短暫的增殖，增殖后的細胞具有定向分化成某種終末分化細胞的能力，這些細胞通過幾次或者幾十次的增殖分裂，最終形成了表皮中其他類型的組織細胞[7,8].根據這個模型，每一個上皮細胞都可以產生一個子上皮細胞，人們把這種干細胞稱為上皮增殖單位（Epidermalproliferative unit,EPU）。每一個 EPU 在都會有不同的終端分化，皮膚的每一層細胞均是以一個 EPU 為中心，然后向周圍逐漸分化增殖形成的。同時，在鼠皮膚模型的研究中，通過使用逆轉錄病毒感染基底部位的細胞，發現一些表皮細胞來源于基底膜處[9].此外，脈沖標簽的研究也證明了基底膜處確實存在表皮干細胞。
然而，Clayton 等[10-12]通過實驗發現，有些細胞并不是完全遵循 EPU 模型。其發現基底部的一些細胞，有些并沒有分化增殖而只是數目上的不斷增加，于是其用數學分析的方法，提出了定向祖細胞（Committed progenitor,CP）模型。有些上皮干細胞能夠定向分裂出兩種新的基底細胞，同樣也能隨機分裂出兩種不同類型的定向基底細胞。毛囊間干細胞的分裂模式究竟是 CP 模型還是 EPU 模型，目前還存在爭議。但近期的研究表明，兩種模型可能同時存在于毛囊干細胞的增殖過程。此外，體外培養人角質細胞時發現 β 1-integrin 陽性的細胞具有很高的增殖潛能，并且這類細胞主要分布于基底層。因此有學者認為 β 1-integrin 可以作為毛囊間干細胞的標記物之一。但是，β 1-integrin 的表達水平與表皮干細胞的直接關系尚未明確，還需進一步驗證[13].
1.2 毛囊干細胞。
目前針對干細胞的研究中，面臨的一個挑戰是能否找到特殊的干細胞表面分子，從而確定干細胞的種類和定位。Cotsarelis 等[14]首先在毛囊的隆突部發現了毛囊干細胞。毛囊是哺乳動物重要的皮膚附屬結構，在此之前，人們一直認為包囊中所產生的細胞全部為基質細胞。但是隨著研究的深入，人們發現當把毛囊中的基質細胞全部殺死后，毛囊還是可以從外根鞘中重新長出。此后，Ito 等[15]用遺傳跟蹤的方法發現毛囊中的一類細胞不僅能促進毛囊增殖 - 凋亡的循環過程，而且能夠協助表皮的生長，幫助損傷再修復。Quan 等[16]把大鼠的毛囊進行體外培養發現，體外培養的克隆中，95% 的克隆細胞來源于隆突。由此，越來越多的人認為毛囊中的干細胞發揮著重要的作用，所以人們通常把位于隆突部分的干細胞稱為毛囊干細胞。并且人們在毛囊干細胞表面發現了一些特有的表面分子，如角蛋白 15（Krt 15 為大部分隆突干細胞的表面分子，表達這類分子的隆突干細胞具有協助毛囊和表皮生長的功能）、Lgr5（主要促進毛囊的生長）、CD34、Sox9、Lhx2、Tcf3 及 Nfatc 等[17].
1.3 其他部位的表皮干細胞。
此外，在皮脂腺，汗腺等部位也有表皮干細胞的存在。利用逆轉錄病毒追蹤技術發現，在皮脂腺內有些細胞可以被標記。Horsely 等[18]的研究表明，在皮脂腺的基底層存在一群 BLIMP1 陽性表達的細胞，并且證明這群 BLIP1+細胞可以分化為皮脂腺中所有類型的細胞。在近期的研究中，Plikus 等[17]在汗腺中也發現了表皮干細胞，這些干細胞能協助汗腺導管的產生和修復。
