神經干細胞 （NSC） 是一類存在于神經系統中具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，它們在一定條件下可分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，并表現有相應的形態和電生理特征[1].神經干細胞的發現使人們對中樞神經系統的發育、神經的再生等都有了新的認識，為神經系統疾病的治療帶來了新的希望。高壓氧 （HBO） 治療已廣泛應用于臨床，對神經系統疾病的治療，如腦梗死、缺血缺氧性腦病、癲癇、顱腦外傷等均取得了較好的療效[2].近年來學者界已對高壓氧與神經干細胞的增殖與分化進行一定的研究，現將神經干細胞與高壓氧的有關方面綜述如下。
1 神經干細胞的來源
目前，神經干細胞的來源主要有[3]:①由胚胎干細胞誘導分化得到的神經干細胞：胚胎干細胞來源于早期胚胎，它在體外既可維持不分化而無限增殖，又能參與胚胎發育分化為各種類型細胞和組織而形成器官，因此被稱為多 （ 潛 ） 能性細胞?？蓪λT導分化而得到神經干細胞，這是發現成年神經干細胞前較為主要的來源。②通過腫瘤組織或轉基因技術得到的永生化的神經干細胞：正常情況下，神經干細胞經多次培養所能得到的細胞數量是有限的，這主要是因為端粒在染色體的反復復制過程中減少，但是經過基因轉染后可以保持 DNA 復制過程中的完整性，即干細胞可以永生。③從胚胎或成年哺乳動物中樞神經系統分離得到的神經干細胞：
經過 10 余年的研究，人們發現成年脊椎動物和成人的神經干細胞集中在腦內的三個特定區域[4]:一個是位于腦室區和腦室下區 （SVZ），這兩個區域的室管膜細胞是由神經母細胞組成的混合細胞群，他們可以遷移到嗅球產生前體細胞、星形細胞；另一個在連接側腦室和嗅球 （OB） 的區域；第三個是海馬齒狀回 （DG）。
2 神經干細胞的基本生物學特性
真正的 NSC 具有以下三個基本的生物學特征[5]:①缺乏神經系統分化的標志：增殖能力處于較原始的未分化狀態，無相應成熟細胞的特異性標志。②自我復制的能力：在整個生命過程中能自我更新，即通過對稱性或非對稱性有絲分裂產生新的 NSC 的能力。對稱性分裂主要發生于胚胎神經管形成期 NSC 數量急劇增加時，指由 1 個 NSC 經過一次分裂產生 2 個完全相同的子代 NSC.非對稱性分裂指一個NSC 經過一次分裂產生 2 個不同的子代細胞，即 1 個 NSC和一個神經祖細胞，這樣既能維持 NSC 的自我復制能力，又能不斷產生祖細胞以補充分化的細胞，非對稱性分裂為NSC分化為多種神經細胞奠定了基礎。③具有多向分化潛能：在不同細胞因子環境及其他條件下，可以分化成不同類型的神經細胞，即分化成神經系統的三種主要細胞-神經元細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞?？傊?，自我更新能力和多向分化潛能是神經干細胞的兩個基本特征。
3 影響神經干細胞增殖、分化的因素
3.1 細胞因子的調控作用
神經發育的早期是干細胞增殖的主要階段。在這個階段，干細胞要通過 10~12 次分裂進行增殖，為后期神經元和膠質的發生做好準備。此外在一些特定的發育階段，機體也可通過選擇性細胞分裂的方式，彌補損失的細胞，進行組織修復。不管是發育時的增殖還是損失后的再生，都需要相應的機制進行調控，最近的研究已發現一些調控細胞分裂增殖、遷移和存活等的因子和途徑[6].如生長因子家族、細胞黏附分子 （CAM）、受體耦聯的信號轉導通路等。目前認為，不同種類的細胞因子、同一細胞因子的不同濃度，以及多種細胞因子組合對神經干細胞的分化作用各不相同。在神經干細胞分化的不同階段，相同的細胞因子的作用亦不相同。通過在分化的不同階段篩選定向分化作用最佳的細胞因子或探索細胞因子組合的最佳方案，在一定程度上可提高神經干細胞定向分化的比例[7].
3.2 基因的調控作用
首先需要強調的是神經干細胞能在體內沿著既定路線增殖分化發育成為各種神經細胞，主要歸因于基因的調控。
NSC的基因調控包括正負雙重調節。負性調節使NSC不分化，通過對稱性分裂增加 NSC 的數量，主要包括 Notch 信號等途徑[8];正性調節則通過不對稱性分裂使 NSC 分化，其中主要包括 bHLH 基因家族、PTEN 基因、N-CoR、Insc 基因、wnt 基因等[9].
3.3 微環境信號對 NSCs 增殖分化的影響。微環境 （Niche）[10]是指能對 NSC 產生影響的周圍結構成分，它包括附近的神經細胞、膠質細胞和細胞外基質等。細胞外基質由各種糖蛋白、黏蛋白組成，通過調節黏著和遷移能力，以及與細胞外基質中各種生長因子和細胞因子的結合，來影響 NSC 的增殖和分化，是當今微環境研究中的熱點。
4 神經干細胞與神經系統疾病
損傷或疾病等也可以刺激神經干細胞增殖、分化。有研究表明當腦內出現某些病理變化或在某些細胞因子作用下這些 NSC 被激活，發生增殖、遷徙和分化[11].腦缺血不但可以促使齒狀回 （DG） 的神經干細胞增殖，也可以影響腦室下區的神經干細胞，而且未缺血側大腦半球NSC的增殖也有增加，其中缺血側大腦半球 NSC 增殖最為明顯[12].Daval 等[13]發現短暫缺氧觸發新生鼠海馬 CA1 區神經細胞凋亡，隨而出現神經干細胞的增殖。研究還發現腦缺血能激活 NSC 分化，而分化的神經元能部分的替代和修復損傷的神經元[14].Shen CC等[15]報道神經干細胞移植處理中腦動脈閉塞大鼠可以改善其神經功能。目前，在神經系統疾病中神經干細胞主要有兩方面的應用：一方面利用神經干細胞的特性，分化成相應的細胞來替代損傷或死亡的神經細胞；另一方面利用神經干細胞表達外源基因的作用，從而達到改善癥狀和治療疾病的目的。神經干細胞移植在實驗上已經應用于帕金森病、癲癇和腦壞死等鼠類和靈長類動物模型，并積累了大量的實驗資料。
5 高壓氧在神經干細胞方面的應用
5.1 高壓氧治療神經系統疾病的機制
大量研究證實 HBO 可提高腦組織的氧含量及氧儲量，改善腦組織代謝，減少腦細胞因缺氧而變性壞死；提高有氧代謝，減少無氧酵解，降低腦內乳酸鹽濃度，從而糾正酸中毒，改善微循環；可收縮腦血管，減少腦組織的血流量，從而減輕腦水腫，保護血腦屏障，降低顱內壓[16];可提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，加強清除自由基和抗氧化能力，雙向調節 NO 的生成，減少再灌注對腦組織的損傷；可恢復“缺血半影區”功能，抑制神經細胞凋亡，促進神經細胞的恢復與再生，增強損傷腦組織的可塑性，提高的智力及記憶力水平，改善精神癥狀[17].基于以上機制，高壓氧治療神經系統疾病顯示了良好的療效，具有十分廣闊的應用前景。
5.2 高壓氧對神經干細胞增殖與分化的影響
近幾年來，一些研究者在觀察高壓氧干預下神經干細胞的增殖與分化情況。Yang JT 等[18]發現高壓氧可上調神經營養因子 -3、堿性成纖維生長因子的表達，而這些因子的濃度改變能影響細胞周圍微環境而激活 NSC 增殖和分化；Zhang XY 等[19]研究表明高壓氧促進神經干細胞增殖、神經再生是通過 β-catenin 誘導激活 Ngn1 基因、下調 BMP-4 gene.以上研究證實了高壓氧環境下 NSC 可被激活，發生增殖、遷移和分化，說明了高壓氧可參與神經干細胞的增殖和分化過程，從而促進神經細胞的再生。
5.3 高壓氧在神經系統疾病神經干細胞方面的應用
在神經干細胞應用方面，目前高壓氧與神經系統疾病的研究很少，而且僅限于的動物模型實驗，但這些實驗均顯示了很好的應用前景。王慶紅等[20]研究顯示高壓氧可增加腦缺血缺氧大鼠神經干細胞 nestin 蛋白的表達，使 Brdu 免疫染色陽性細胞大量增加。Wang XL 等[21]發現高壓氧能促進缺血缺氧新生 SD 大鼠皮層及 SVZ 的內源性神經干細胞遷移與分化；劉海等[22]研究發現高壓氧能加強實驗動物內源性 NSCs 的增殖、分化能力，并使脊髓損傷后的運動功能得到改善。從以上的實驗研究可知高壓氧處理可加速神經系統疾病損傷腦組織內及移植神經干細胞的增殖與分化，促進神經細胞的恢復與再生，從而改善神經系統疾病的急性癥狀和后遺的運動、感覺、語言、智力和記憶障礙，加速神經系統損傷的康復。
總之，雖然我們了解高壓氧可激活神經干細胞的增殖和分化，從而改善神經系統疾病的癥狀與預后，但高壓氧對神經干細胞增殖和分化的作用是多方面的，由于現在國內外有關高壓氧與神經干細胞的研究及論文尚不是很多，高壓氧與神經干細胞的作用機制目前仍是很不清楚。但我們相信，隨著高壓氧與神經干細胞的實驗室與臨床研究的深入，高壓氧在神經干細胞的應用方面將展現美好的前景。
參 考 文 獻
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[4] Duan X,Kang E,Liu CY,et al.Development of neural stem cell in theadult brain[J].Curr Opin Neurobiol,2008,18（1）：108-15.
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