生物反應器我所理解是利用生物體或酶所具有的生物功能，在體外進行生物化學反應的裝置系統，是一種生物功能模擬設備，過程中其核心作用是為實現產品的擴大生產，是為產品做市場化的關鍵設備，是原料的產物的橋梁。從生物反應過程說，發酵過程用的反應器為發酵罐，酶反應過程用的是酶反應器，如果為動植物細胞提供培養的反應器則稱為動植物細胞培養裝置。本文主要將反應器培養動植物動植物細胞技術在疫苗生產過程中的應用發展及現狀做進一步的闡述。

1 反應器細胞培養相關領域的進展

1962 年 capstile 成功的大規模懸浮培養 BHK21 細胞，1967 年VAN WEZEL 成功應用微載體培養動物細胞，掀起了學習反應器培養動物細胞的浪潮，20 世紀 70 年代，2000-5000L 的生物反應器懸浮培養特定細胞技術開始應用到口蹄疫疫苗的生產過程中，在80-90 年代，隨著細胞融合技術及基因工程技術在生物技術領域的發展，抗體藥物發展，推進了反應器培養技術在生物制藥中的應用，2009 年抗體類藥物銷售額在生物技術藥物所占比例超過 30%,成千上萬的反應器及其先進的細胞培養技術在抗體生產中獲得重大突破，到目前為止，市場上 2000L-10000L 的生物反應器在生物制藥領域大為常見，最近動物細胞培養反應器規模為約 300-400 萬，并且數量在逐年遞增，瑞士沙龍、葛蘭素史克等大型生物公司都分別在新加坡建設了反應器生產線，隨著反應器在生物制藥中的廣泛應用，反應器細胞培養技術也變得更加成熟。

2 動物細胞培養用生物反應器簡介

反應器有哪些類型呢，下面簡單介紹一下：

第一種類型為通氣式攪拌：此種類型的反應器是在原有小型發酵罐的基礎上發展起來的，由于動物細胞容易受到機械損傷的特點，采用剪切力小、混合性能好的攪拌器，通過控制罐體內的氮氣及氧氣來控制溶氧，用二氧化碳及碳酸氫鈉緩沖液來控制溶液的 PH值。

第二種類型為中空纖維管式：此類主要用于單抗的大規模生產，床層深度主要通過纖維管的層數控制，安裝在頂部及底部的2-3 微米的微孔不銹鋼板中，培養基由下面進入，細胞則在纖維管中生長，可以分批次培養細胞，也可培養貼壁細胞。

第三種類型為氣升式：此類反應器主要以內循環為主，此類反應器的技術主要在于自動控制和細胞培養，溶氧的控制系通過空氣流速調節，而 PH 的控制則通過通入二氧化碳進行調節。

第四種類型無泡攪拌式：這是一種裝有膜攪拌器的生物反應器。膜是由聚丙烯、硅橡膠或其他不致對細胞產生任何毒害而又能夠耐受培養基內營養物質侵襲的材料制成，加工成為多孔的中空管。采用多孔的疏水性塑料管制成的通氣攪拌槳，具有良好的通透性，同時解決也決解決了通氣和均相化的需求，并且剪切力小，并且不易產生氣泡，鑒于以上有點得到了廣泛的應用。

第五種類型透析式：過程中可以不斷取出產物，避免微量代謝產物毒害影響，產量得到了很大程度的提高。

3 反應器細胞培養技術的應用

3.1 應用生物反應器培養細胞和病毒規?；a人用狂犬疫苗，連續獲取病毒液經濃縮、滅活、純化制成狂犬狂犬疫苗，通過實踐可以證明可以大規模生產狂犬疫苗。

3.2 生物反應器細胞培養制備乙腦疫苗用特定型號的生物反應器，以灌流方式培養細胞，持續收集乙腦病毒液，經濃縮、滅活、純化制乙腦病毒液，經制劑生產流程 - 配制、灌裝、滅活、燈檢、包裝等流程生產乙腦疫苗，實現大規模的生產。

4 生物反應器在生物制藥領域應用

生物反應器細胞培養技術作為生物制藥中最為關鍵的技術，國內的生物制藥企業感受到應用反應器技術升級的迫切性，生產技術的創新給疫苗生產企業帶來歷史發展機遇，單克隆抗體就是通過培養雜交瘤細胞使其產生專一抗體，然后從培養液中提取抗體，這個過程利用到了細胞培養技術且產生的抗體具有高純度、高敏度的特點，主要用于臨床診斷，其次應用于免疫學。

單克隆抗體在生物制藥方面也有所研發，單克隆抗體藥物研發已經被列入 863 計劃和國家重點項目，國內已經有 2 個治療性單抗產品準備生產，3 個治療性產品處于臨床實驗階段，多個抗體藥物處于臨床研究階段，已經批準的治療性單抗有 31 個，武漢生物制品研究所抗腎移植單抗 OKT3 注射用鼠源性抗人 T 淋巴細胞 CD3 抗原單克隆抗體最早被批準上市，具有免疫抑制作用，可逆轉對移植器官的排斥反應，目前國內正在進行臨床前研究的抗體藥物有：抗CEA 嵌合抗體用于治療結腸癌；抗破傷風抗體，用于預防破傷風；抗乙型腦炎單抗，用于乙型腦炎。

在病毒類產品工業化生產方面已經建立起集生物反應器、微載體、動物細胞大規模培養技術為一體的人畜用病毒疫苗工業化生產技術，不僅為病毒類產品的工業化生產問題，同時徹底改變了傳統的手工滾瓶生產方式，提高了規?；a的經濟性。

大型生物反應器的制造，有助于氨基酸、抗生素或輕化工產品的生產，另外一方面隨著礦物質能源的消耗，利用生物質生產燃料乙醇已經提到戰略日程，大型發酵罐的應用是降低生產成本的有效途徑之一。在器官移植方面，通過動物細胞或組織的培養可以生產適合受體的器官，也可以解決器官來源稀缺帶來的不利影響。

5 展望

由于動物細胞體外培養的生物學特性，相關產品結構復雜性及一致性的要求，動物細胞大規模培養技術仍難于滿足醫用生物制品規?；枨?，迫切要求進一步研究和發展細胞培養工藝，目前 ,世界眾多領域集中在優化細胞培養環境，改變細胞特性，提高產品的產率并保正其質量和一致性上。相信不斷成熟的大規模動物細胞培養技術不僅在生產藥用蛋白，而且在基因治療、基因疫苗用的載體的生產、人工器官及組織移植用分化細胞的培養等領域都有廣泛的應用。