隨著我國載人航天事業的發展，2020 年將建立我國空間站。 空間站體現了多學科交叉和整合，對國家安全、空間防御和空間生命科學研究起著至關重要的作用， 其最終目標是利用太空資源服務于全人類。

太空環境異常復雜，給人類提供了一個在地面上根本無法模擬的條件，預示著太空實驗特別是生物實驗將出現地面上無法實現的結果。 由于太空的特殊環境，太空育種具有明顯的優勢和重要的意義。 當前，我國載人航天事業的蓬勃發展，為空間生物制藥提供了難得的實驗平臺，利用太空特殊的理化環境對微生物進行誘變，然后結合地面篩選，得到生物制藥產量和質量顯著提高的藥物制備工程菌及免疫原性和安全性增強的疫苗菌株，具有重要的經濟和社會意義。

1 空間微生物制藥的含義

外層空間，又稱外太空、宇宙空間，簡稱空間、外空或太空，指的是地球大氣層及其他天體之外的虛空區域。 與真空有所不同的是，外層空間含有密度很低的物質，以等離子態的氫為主。其中還有電磁輻射、磁場等。理論上，外層空間可能還包含暗物質和暗能量。國際航空聯合會定義在 100 km 的高度為卡門線，為現行大氣層和太空的界線定義。目前的載人航天活動主要集中在距地面 500 km 以內的近地球軌道上[1]. 空間環境十分復雜，具有地面環境中所不具備的一些特殊環境因素，包括微重力、高真空、強輻射、弱磁場、極端溫差等特點[2].空間微生物制藥是將代謝物可用于制藥工藝的微生物搭乘宇宙飛船、返回式衛星或高空氣球送到太空，利用太空特殊的環境誘變作用，使微生物產生變異，并在其返回地面后進行培育、篩選，最終獲得生產性能優良的微生物菌種的育種新技術。

2 空間微生物制藥的發展現狀

生物技術藥物主要有蛋白質、核酸、糖類、脂類等，主要采用生物合成的方法進行生產。 生物合成技術發展很快，目前全世界的醫藥制品很多是生物合成的，特別是合成分子結構復雜的藥物時，它不僅比化學合成簡便，而且有更高的產量和活性。生物合成技術的關鍵是要獲得性能優良的菌種、細胞株或動植物品種。 太空環境存在著極端的物理條件，是一種地球上無法比擬的特殊誘變源，它可造成細菌的生長、生物學性狀以及遺傳代謝等方面發生一系列不可捉摸的變化。具有有益的變異多、變幅大、穩定性好等特點[3].

利用這些地面上難得的環境條件，可進行許多地面上難以進行的科學實驗，生產地面上難以生產的特殊材料、昂貴藥品和工業產品等。 已有不少文獻報道通過對各種微生物進行太空誘變及篩選后，得到次級代謝產物明顯提高且其遺傳性保持穩定的高產菌株[4].

目前在空間制藥研究方面國外以美國居多。1984年，美國航天教育處太陽能輻射研究中心將黑曲霉放置在太空長期飛行器中，于 1990 年取回，進行發酵，發現單寧酸酶產生率及活性大幅度提高。 1996年，美國科研人員將棕黑腐質霉送入太空 10 d 后，發現單孢菌素的產量由地面的（8.2±2.2）μg 增加到（23.8±3.3）μg[5].

2001 年美國航天飛行任務 STS -80 搭載的褶 （ 皺 ）鏈霉菌在天空飛行 17 d 后抗生素放線菌素 D 產量由地面菌株的 0.47 μg/mL 提高到 1.02 μg/mL[6]. 這些菌一旦應用于藥物生物合成工藝生產， 有望提高藥物的產量。 據稱， 美國已選出 20 種價值 140 萬~3000 萬美元/g 的藥物，并準備投入空間生產，預計在不久的將來就將會形成一個價值約 600 億美元的空間制藥業[7].

我國的空間生命科學研究在制藥領域特別是生物制藥領域剛剛起步，但也取得了一些成就。 如方曉梅等[8]研究發現，弗氏鏈霉菌經太空搭載后，泰樂菌素的產量提高了 91.5%;中國科學院遺傳所搭載的棘孢小單孢菌（M.echionopora），其慶大霉素效價增高了27%~37%[9].2011 年本研究團隊通過神舟八號飛船將工程菌大腸埃希菌送入外太空飛行 17 d 返回后發現 α1b 干擾素的產量明顯提高[3]. 在神舟十號飛船的微生物搭載實驗中， 本研究團隊發現， 經太空誘變育種 15 d后，可分泌賴氨酸肽鏈內切酶的產酶溶桿菌產量提高了 17.2%~40.2%,發酵周期縮短了 48 h,而且得到的高產菌株經傳代培育 15 代后， 上述表型特征穩定性良好。 而氨酸肽鏈內切酶可用于胰島素的生物合成，將該菌用于放大工藝生產后，在一定程度上可降低胰島素的費用。

3 空間微生物制藥的機制

通常，在空間環境下，微生物的生存和生長將受到抑制[10-11]. 有研究顯示，飛船內的微生物較地面生長緩慢[6]. 說明太空環境對細菌的生存和生長是一個嚴峻的考驗。 面對惡劣的環境，細菌通過不斷改變自己的形式來適應環境的變化，在此過程中，細菌的變異過程會加速，變異類型也會更豐富。

由于太空環境存在多種極端的物理條件，這些因素均可造成微生物發生變異，空間誘變的機制較為復雜，目前認為在這個過程中主要由空間輻射和微重力發揮作用[12-16].

太空環境中的 X 射線，γ 射線、質子、中子等高能粒子輻射可引起微生物的 DNA 損傷， 包括 DNA 單、雙鏈斷裂[17-18]、DNA 與 DNA 或者蛋白質交聯[19]、基因突變、染色體畸變等。盡管微生物自身會對 DNA 損傷進行一系列的修復活動[20],但若出現錯誤修復 ,損傷未完全修復，或者未修復，就會表現出表型改變[21].

在太空環境下，各種物體都處于微重力狀態。 而微重力引起遺傳物質的改變。 Chopra 等[22]使用雙向凝膠電泳檢測方法研究模擬微重力對大腸埃希菌和鼠傷寒沙門菌蛋白表達的影響，他們通過 Northern Blot方法發現暴露于模擬微重力的產毒性大腸埃希菌編碼毒力因子 LT-1 的基因發生上調。 而 Wilson 等[23]在細菌 mRNA 水平研究發現， 與鼠傷寒沙門菌細菌毒力相關的基因（orgA,prgH,sipD,invI,invA,pigB,sseB,ssaL,ssaV,sseJ）在微重力環境干預后發生下調，并通過 4 種獨立的微點陣分析軟件程序去除背景干擾后，更真實地反映模擬微重力暴露的沙門菌基因表達情況， 發現有 22 種基因發生變化， 其中有 9 種出現上調，13 種出現下調，表達下調的基因也包括多種轉錄調節和毒力基因。 Wilson 等[24]發現傷寒沙門菌經過一段時間暴露于空間微重力環境后，167 條基因表達發生了改變，如調控因子 Hfq,這些變化導致了該菌對小鼠的半數致死量明顯降低，即該菌的毒力發生了明顯增強。最近研究人員對暴露在航天飛船中的銅綠假單胞菌進行轉錄組和蛋白組學研究后也發現 Hfq 的表達下調，但受其調控的很多基因包括毒力相關基因如 lecA,lecB 和 rhlA 等的表達明顯上調[25].

4 空間微生物制藥存在的問題及發展方向

空間微生物制藥以其獨特的優點，在未來生物制藥領域具有廣闊的應用前景。目前盡管利用空間環境誘變育種開展微生物制藥取得了一些成就，并且對空間誘變的機制有一定的了解，但卻無法控制變異的方向，只能是任其發展，如何利用太空資源進行定向甚至定點突變仍是當今世界的科學空白區，等待著科學家們去做進一步的探索。

只有通過樣品返回地面后進行大規模篩選才能得到有益突變菌株，而目前這些篩選工作還處于“勞動密集型”階段，需要耗費大量的人力、物力和財力才能獲得部分高產菌株。如何設計突變菌株高通量篩選平臺，甚至實現“集約化”篩選，使有益突變菌株的篩選更便捷、全面，也是擺在我們面前的一個難題。