有機小分子催化具有催化條件溫和、催化效率高、對環境友好等優點,并且有機小分子催化劑可以應用到很多金屬催化劑不能夠涉獵的催化領域,因此引起了廣泛的關注,成為近十年來不對稱合成研究的熱點領域. 各種重要的不對稱合成反應如D-A 反應、Adol 反應、Mannich 反應、Michael 反應、Henry 反應等現在都可以通過小分子催化來實現. 通過天然或者合成的手性小分子催化劑的催化,這些反應都可以獲得很高的收率和幾乎光學純的產物,而對含有雙氫鍵供體的硫脲小分子催化劑的合成及其應用一直處于有機小分子催化研究的最前列。
人們一直以來利用硫脲衍生物極易形成氫鍵而將其應用于分子識別研究領域,硫脲衍生物能夠采用形成氫鍵的方式來識別各種無機及有機酸,以及具有特定官能團結構的有機分子如亞胺、醛、酮等. 近些年來人們發現硫脲不僅能夠識別上述的分子,而且能夠通過氫鍵作用對其進行活化。 早在1994 年,Curran 等報道了用脲催化 Claisen 重排反應,通過雙氫鍵脲和氧作用誘導底物實現了重排. 1998 年,Sigman 和 Jacobsen 報道了脲和硫脲衍生物催化亞胺的不對稱氰基化的反應 ( 圖1). 后來他們通過理論計算證明,亞胺底物中的氮原子通過雙氫鍵和硫脲上的質子通過雙氫鍵和亞胺中的氮原子作用,使得底物分子的親電性增強,而后氰酸親核進攻發生 Strecker 反應.
上述發現在不對稱合成中有著非常重要的理論和實踐意義,從此,脲與硫脲衍生物作為氫鍵供給體催化劑被許多研究者成功地應用到各種不對稱合成中。 然而人們發現如果僅僅只有脲與硫脲官能團,可以催化的反應過于狹窄,而通過加入其它官能團對硫脲催化劑進行修飾,可以擴大催化反應的范圍,是硫脲催化劑發展的新方向. 近些年來,各種新型手性硫脲催化劑被設計與合成出來,并參與催化各類有機反應,本文分成幾個類型對其進行概述。
1 手性環己二胺為骨架的硫脲催化劑及其在不對稱反應中的應用
Jacobsen 的研究小組在脲與硫脲催化劑領域做了許多開創性的研究工作。 他們發展了一系列以手性環己二胺為骨架的脲與硫脲催化劑,并成功地催化了許多典型的有機反應,也取得很好的催化效果。圖 2 為 Jacobsen 小組從手性環己二胺出發合成了一類含有 Shiff 堿單元的手性硫脲催化劑。1998 年,Jacobsen 小組采用合成的催化劑 1a 嘗試催化不對稱 Strecker 反應[13,14],僅用 2 mol%催化劑催化 N-烯丙基醛亞胺與氫氰酸的不對稱 Strecker反應,取得了 65% ~ 92% 的產率和 70% ~ 90% ee值,而且該催化體系對于芳香族醛亞胺和脂肪族醛亞胺均很有效( 圖 3) .
不對稱 Mannich 反應是一種常見的有機反應類型,其特點是利用廉價易得的非手性原料合成具有手性結構單元的 β-氨基羰基化合物。 早在2002 年,Jacobsen 等人采用上述合成的硫脲催化劑 1b 催化烯醇硅酯與 N-叔丁氧羰基亞胺的不對稱加成,不僅獲得了較高產率的加成產物,而且反應的對映選擇性高達 95%. 他們進一步的實驗證明,N-叔丁氧羰基亞胺分子中芳環上取代基的種類和位置基本上不會影響該硫脲催化劑的催化活性和反應的對映選擇性,但親電性較差的 N-烯丙基和 N-芐基亞胺不能作為該催化體系的反應底物( 圖 4) .
另外,Jacobsen 課題組在用硫脲催化劑 1b 催化烯醇硅酯與 N-叔丁氧羰基亞胺的不對稱催化Mannich 反應后,又報道了用該催化劑在 DABCO 的存在下,催化 N-對硝基苯磺酰亞胺和丙烯酸甲酯的不對 稱 aza-Baylis-Hillman 反 應. 反應得到了30% ~ 49% 的收率,但是產物的對映選擇性卻是有史以來最高,獲得了 95% ~99% ee 值。
亞磷酸酯和亞胺的對映選擇性加成可以得到手性的 α-氨基亞磷酸化合物,而這一化合物在生命科學中有著重要的用途。 在 10 mol% 的硫脲催化劑 1c的催化下,實現了烷基或芳基 N-芐基亞胺和亞磷酸酯高對映選擇性加成,得到手性的 α-氨基亞磷酸酯化合物[18],產物經脫芐基并水解得到高收率及高對映選擇性的 α-氨基亞磷酸。
一般地,環狀芳亞胺由于其共軛結構的穩定性,很難直接作為 Mannich 反應的底物,但如果能對其結構稍作修飾,如在氮原子上先引入?;怪蒒-?;x子則可以大大提高其反應活性。 Jacobsen小組[19]合成了一系列硫脲類催化劑,對其進行活性篩選優化,最終得到了硫脲類催化劑 2,2 對異喹啉衍生物與烯醇硅酯的不對稱 Acyl-Mannich 反應具有良好的催化活性( 圖 7) .
研究還發現,硫脲催化劑 2 中吡咯環上取代基的種類對該反應的對映選擇性具有重要的影響,2催化異喹啉與烯醇硅酯的 Acyl-Mannich 反應的較高的對映選擇性。 對催化劑 2 的晶體結構分析表明,催化劑分子中的苯環的位置與和硫脲形成氫鍵的距離較近,因此它們之間的相互作用較強,這可能是催化劑 2 具有較好對映選擇性的一個主要原因。 需要指出的是,該催化體系僅適用于烯醇型親核試劑與亞胺底物的不對稱反應。
生物堿的合成通常采用 Pictet-Spengler 縮合,Jacobsen 小組[20]在研究 Pictet-Spengler 縮合反應時發現,亞胺直接作為反應底物時反應難以進行,因此,他們利用亞胺生成相應的 N-?;@離子以增強亞胺底物的反應活性。 實驗表明,N-?;@離子是手性硫脲類催化劑較為適合的反應底物,采用硫脲催化劑 2 順利實現了 N-?;闹救﹣啺返牟粚ΨQ Acyl-Pictet-Spengler 反應,獲得了較好的產率和較高的對映選擇性( 圖 9) . 該催化體系的局限性是適用的底物范圍有限,例如采用芳香醛亞胺或三甲基乙醛亞胺等反應底物則反應活性較差。
羰基化合物的不對稱硅氰氫化在有機合成化學中的占有十分重要的地位,在手性催化合成的研究中的應用也相當廣泛。Jacobsen 等人[21]設計并合成了硫脲叔胺催化劑 3a 和 3b( 圖 10) ,用于催化酮與三甲基硅腈的不對稱加成反應,獲得了較高的收率 81% ~98% 和優良的對映選擇性 86% ~ 98%. 不僅如此,該催化體系對于脂肪酮、芳酮以及 α,β-不飽和酮都有普遍的適應性。
硫脲可以通過氫鍵識別并活化含有硝基的化合物,因此具有手性的硫脲小分子催化劑可以用來催化以硝基烷烴或硝基烯烴為物的不對稱反應。
Jacobsen[22]研究發現含有酰胺基的新型硫脲類催化劑 4( 圖 12) 對 Aza-Henry 反應具有良好的催化效果,獲得的對映選擇性達最高達 97%,芳亞胺中芳環上取代基的類型和位置并不會影響其催化效果,作者提出了硫脲催化劑同時催化活化硝基烷烴和亞胺的反應機理( 圖 13) .
Jacobsen 等[23]發現含有伯胺的硫脲小分子 5a可以催化酮和硝基烯烴的加成。 對于鄰位是亞甲基的酮有很好的催化效果,得到了高對映選擇性和順反選擇性的產物,并且對于 β-芳基烯烴和烷基烯烴都得到了很好的結果,得到了 51% ~94% 的收率和86% ~ 99% 的 ee 值( 圖 14) . 消旋 α,α-二取代醛在伯胺催化劑 5b 存在下也可以和硝基烯烴進行不對稱加成,得到以季碳為手性中心的硝基烷烴化合物[24]. 反應對硝基烯烴或者醛的適用范圍非常廣泛,并且得到54% ~87%的收率和96% ~99%的 ee值( 圖 14) . 在所有伯胺催化加成的例子中,加入少量的水或者酸可以加快催化劑的循環,由此加快反應的速度。
盡管 Jacobsen 小組報道了含有氨基酸骨架的硫脲催化劑具有催化很多不對稱反應的能力,但此類催化劑對底物有一定的選擇性。 2003 年,Takemoto小組提出了雙活化概念并設計合成了硫脲-叔胺催化劑 6( 圖 15) ,并成功將其應用到分子中具有硝基或羰基等強吸電子基團的烯烴的不對稱 Michaeal反應中,并獲得了高的對應選擇性和反應收率。
硝基能與硫脲形成氫鍵的相互作用已廣為人知,但關于硫脲催化硝基化合物的反應一直未見文獻報道。 Takemoto 小組[25,26]率先報道了含有叔胺基團的手性硫脲催化劑 6 催化丙二酸二乙酯與硝基苯乙烯的不對稱 Michael 加成,獲得了良好的對映選擇性( 83% ~ 99%) 和收率( 71% ~ 94%) ( 圖 16) ,并且該催化劑還被用于不對稱雙 Michael 加成反應中,得到了 92% 的 ee 值和 87% 的收率[27]. 手性硫脲小分子 6 催化 Michael 加成,是一種雙催化反應( 圖 15) . 在反應中硫脲通過氫鍵活化硝基烯烴,而叔胺則活化含有二羰基的丙二酸酯,并且控制了反應底物進攻面的立體選擇性。
Takemoto 催化劑對丙二睛和芳香的 α,β-不飽和酰亞胺的對映選擇性 Michael 加成有很好的效果,取得了很好的收率( up to 96%) 和對映選擇性( up to 91%)[28].如前所述,硫脲可以通過氫鍵相互作用,活化硝基化合物,而硫脲官能團的 Takemoto 催化劑已經被用來催化硝基烯烴的 Michael 加成,并取得了很好的結 果[29]. 對于硝基烷烴這類硝基化合物,Takemoto 課題組設計了和 N-叔丁氧羰基亞胺的Mannich 反應。 結果證明 Takemoto 硫脲催化劑對于該反應有非常好的順反選擇性( up to 97% dr) 和對映選擇性( up to 93% ee) .
2005 年,陳應春小組[30]報道了用 Takemoto 硫脲催化劑催化苯硫酚對環己烯酮和 Michael 加成反應,得到了很好的收率( up to 97%) 和較高的對應選擇性( up to 85% ee) .2011 年,Ma 課題組[31]以環己二胺、二苯基乙二胺和糖為原料合成了糖基修飾的己二胺硫脲催化劑 7,并將其應用于催化三氟乙醛甲基半縮醛與芳香酮的不對稱 Aldol 反應,得到中等產率 ( 13 ~54% ) 的 β-羥基-β-三氟烷基酮,對應選擇性也只有中等( 50% ~68%) ( 圖 20) .
2 天然有機堿為手性骨架的硫脲催化劑及其在不對稱反應中的應用
天然的金雞納堿如奎寧、奎尼丁、辛可寧和辛可尼丁可作為小分子催化劑催化不對稱合成。 2005年,Soos 小組[32]設計合成了一類新型的雙功能奎寧-硫脲催化劑,并報道了該對話及催化的硝基甲烷和烯酮的 Michael 反應( 圖 21) .作者將奎寧的 9-OH 代替增強了奎寧的酸性,而反應的結果表明酸性的硫脲基團和奎寧的叔胺堿對催化都是必需的。 用 10 mol% 的手性硫脲催化劑催化查耳酮和硝基烷烴的 Michael 加成得到了期望的加成產物,并且獲得了較好的收率( up to 93%) ,對映選擇性( up to 98%) .
不久,Li Deng 等人報道了由奎寧/奎尼丁衍生的硫脲催化劑 8b 催化 N-叔丁氧羰基亞胺和丙二酸二乙酯的不對稱 Mannich 反應( 圖 23)[33],得到了99% 的 ee 值和高達 99% 的收率。 之后又采用 8b 催化 N-叔丁氧羰基亞胺和吲哚的不對稱 F-C 反應,也獲得了很好的催化效果[34].
2006 年,Wang Wei 組報道了奎寧-硫脲催化劑8a 催化的一系列的雙羰基化合物和查耳酮的Michael 加成( up to 98% ee,up to 97% yield)[35].Hiemstra 課題組報道了 6 位取代的硫脲-金雞納堿雙功能催化劑 9 催化硝基烷烴和羰基化合物的Henry 反應[36]. 在 10 mol% 的手性硫脲催化下,硝基和芳基醛的不對稱 Henry 反應得到了很高的對映選擇性( up to 92%ee) 和收率( up to 91%) . 而不含有硫脲官能團的金雞納堿衍生催化劑 QD 催化該反應只得到了 6% 的 ee 值,因此可以推斷硫脲基團在催化該反應時起著非常重要的作用。
2010 年,Xiaoqian Liu 等人[37]利用奎寧-硫脲催化劑 10 催化合成手性喹諾酮類化合物,而且是一類分子內的環加成反應,反應產物的對應選擇性可以達到 98%. 他們提出了相應的反應機理,認為是硫脲的兩個氫鍵與 1,4-二酮的結構結合,從而活化羰基,而催化劑上呈堿性的三級胺部分會與底物 N-H鍵上的氫原子形成氫鍵,而使氮原子上的電子云密度大大增大,因而使親核反應更容易進行。
2011 年 Surresh Allu 等[38]金雞鈉堿結構的催化劑 11 催化不活潑酮與吲哚酮發生不對稱 D-A 反應,產物的產率達到 98%,對映選擇性可達 92%.
3 其它胺為手性骨架的硫脲催化劑及其在不對稱反應中的應用
除了常見的手性環己二胺和金雞納堿作為骨架的硫脲催化劑外,近些年的研究表明其它的手性胺也可以合成相應的硫脲催化劑并在不對稱反應中表現出良好的催化活性( 圖 28) .
早在 2001 年,List 就報道了脯氨酸催化的酮與硝基烯烴的不對稱 Michael 加成,隨后的研究發現仲氨有機分子也能與羰基作用形成烯胺進而催化Michael 反應,同時硫脲分子也可以通過氫鍵作用活化硝基烯烴。 受到上述研究思路的啟發,唐勇課題組研究了脯氨酸衍生的硫脲催化劑 12 催化酮和硝基烯烴的 Michael 加成( up to 97% ee)[39]. 作者通過對反應機理的研究認為,分子中的四氫吡咯和羰基縮合形成烯胺,同時硫脲通過氫鍵活化硝基烯烴,并控制反應底物進攻面的立體選擇性。
Jacobsen 基于自己的催化體系曾報道了伯胺催化劑 5a 或 5b 可以用來催化酮或醛和硝基烯烴的不對稱 Michael 加成。 Tsogoeva 等[40]設計了一種基于手性 1,2-二苯乙二胺為手性骨架的硫脲催化劑 13,并用于酮和硝基烯烴的不對稱 Michael 加成( up to 98% yield,up to 99% ee) . 其中以環己酮為底物進行的 Michael 加成得到了順式構型的產物,而其它酮如 2-丁酮為底物得到了反式 構 型 的產物。
手性聯萘是小分子催化中常用的手性骨架,一些常用的手性小分子催化劑如手性磷酸催化劑常采用聯萘的結構。 Wang Wei[41]用手性聯萘酚胺合成了催化劑 14 并將其用于催化環己烯酮和脂肪醛和芳香醛的 MBH 反應( up to 90% ee,up to 83% yield).
作者分析是由催化劑中的硫脲通過氫鍵活化環己烯酮,使得叔胺和烯酮加成得到烯醇中間體,而后者親核進攻醛得到 MBH 反應的產物。Ricci 課題組設計了含有 α-羥基的雙功能硫脲催化劑 15,用于催化吲哚和硝基烯烴的 F-C 反應,獲得了很好的效果( up to 85% ee,88% yield) . 作者發現,如果吲哚的 N 原子被保護起來,則反應的效果就會很差。 由此作者推測,羥基的作用是通過氫鍵活化吲哚增強它的親核進攻性,而硫脲活化硝基烯烴,通過雙功能催化 F-C 反應。
4 結束語
硫脲類化合物的分子結構中含有兩齒的氫鍵給體能催化許多常用的不對稱合成反應,如 Strecker反應、Henry 反應、Mannich 反應、Michael 加成等,硫脲類分子已發展成為各種親核試劑對亞胺、醛、缺電子烯烴等的加成反應的常用有機催化劑。 利用簡單易得的天然手性源來合成新的硫脲催化劑是近年來研究的熱點,雖然關于硫脲催化的研究很多,但這些硫脲催化劑的骨架一般都是環己二胺、金雞納堿、脯氨酸衍生物等一些常見的結構。 此類催化劑結構中微小的改變往往會引起催化活性或對映選擇性的顯著變化,因此,對該類催化劑的研究空間還很大,許多工作也亟待開展,例如開發新的催化反應、提高現有催化劑的催化效率與選擇性以及發展適合工業化生產的催化反應體系等等。