“基因衛士”P53 是腫瘤抑制因子、細胞周期調控檢查點、能量代謝和線粒體生物發生的調節者、氧化應激的平衡者, 位于多個細胞信號轉導通路的核心位置, 對調節能量代謝、保持細胞氧化應激信號穩態、促進線粒體生物發生和保持生物體內穩態具有非常重要的作用. P53 被 DNA 損傷、缺氧、致癌因子等應激信號激活, 產生大量應答反應, 誘導細胞周期停滯、DNA 修復、凋亡或者細胞衰老等. 運動可在轉錄和翻譯水平影響 P53 mRNA 的表達, 不同的運動方式能使 P53 在不同的細胞定位發生不同的運動性適應. 本文綜述了 P53 信號穩態調節能量代謝、保持細胞氧化應激平衡的研究進展, 為相關科學研究提供參考.
1、 P53 研究概述
1992 年, Lane首次把 P53 稱作“基因衛士”, 之前 P53 一直被認為是一種致癌基因. 腫瘤抑制因子P53 一直被生物學界認為是研究得最為透徹的一個基因, 然而最近 Matoba 等人、Bensaad 等人、Bartlett 等人把 P53 功能的研究逐漸拓展到了調節線粒體有氧呼吸、糖代謝、促進線粒體生物發生和氧化應激平衡等幾個分子生物學研究較少的領域, 再一次引起大量相關領域研究者的密切關注.
P53 基因位于 17p13.1, 全長 20303 bp, 含 11 個外顯子和 10 個內含子. 超過 4800 個基因含有至少 1個 P53 基序, 特異性結合到 DNA 反應元件后通過翻譯后調控功能整合各種信號轉導網絡. P53 翻譯后調控最常見的方式有磷酸化、泛素化、乙?；?、SUMO 化、糖基化、核糖基化、法尼基化、類泛素化和甲基化. P53 生理功能主要包括: 抑制腫瘤發生、誘導細胞凋亡、促進細胞生存、調節能量代謝、促進線粒體生物發生、平衡氧化應激、保持基因穩定、誘導自體吞噬、延緩細胞衰老.
P53 的細胞定位是影響其轉錄活性的決定因子之一. 正常生理狀態下, P53 表達量較低, 半衰期為10~20 min, 而且穿梭于細胞質與核質, 但是 P53 完全能夠協調多種基因表達以保護細胞免受基因毒性損傷和促進細胞生存. 當細胞處于應激狀態時, P53就集中于核內, 經多種翻譯后修飾, 活性提高、半衰期延長、累積量增加、與靶序列結合調控轉錄下游靶基因, 阻滯細胞周期或誘導細胞凋亡, 防止細胞異常增生. 最近研究發現, P53 和幾個含有 P53 調控元件的基因產物也被定位在線粒體, 可能與調節線粒體 DNA\\(mtDNA\\)編碼有關.
P53 屬于一個多基因家族, 有 12 種 mRNA 和 9種蛋白, 不同的構型在不同的組織和細胞簇中表達不同的模式, 其中包括P63和P73. P53 的負調控者是鼠雙微體-2\\(murine bouble minute 2, Mdm2\\)和E3泛素連接酶, 它們靶向 P53 到蛋白酶體降解. Mdm2和另一個同系物蛋白 MdmX 一起發揮作用也能下調P53 轉錄功能但不能降解 P53. 也有一些研究認為,保持 P53-Mdm2-MdmX 環路是非常重要的. 大約50%人類腫瘤表達了野生型的 P53, 但絕大部分過表達了 Mdm2. 腫瘤抑制因子 P53 一般作為序列特異性DNA結合轉錄因子, 然而, 最近也有文獻描述P53與 RNA 通過序列非特異性相互作用, 但其生理功能角色尚不清楚.
2、 運動適應與 P53 在骨骼肌細胞中的表達
耐力訓練促進線粒體生物發生, 有氧氧化能力增加. 腺苷酸活化蛋白激酶\\(AMP-activated proteinkinase, AMPK\\)是“能量監測器”, 其信號轉導通路激活監測肌肉能量變化并通過磷酸化 P53 絲氨酸 15 位點調節細胞能量代謝過程. 一些核基因編碼的線粒體蛋白\\(丙酮酸脫氫酶, Bax, AIF 和 SCO2 等\\)具有 P53反應元件, P53 被磷酸化后啟動一系列信號轉導過程. Stambolsky 等人證明, 凋亡誘導因子\\(apoptosis-inducing factor, AIF\\)是 P53 的一個轉錄靶基因. P53 能直接反式激活細胞色素 c 氧化酶合成 2 \\(synthesis ofcytochrome c oxicase 2, SCO2\\)的表達, SCO2 對整合線粒體細胞色素 c 氧化酶復合物的正常呼吸功能是很必要的, P53 缺失導致線粒體呼吸下降. P53 激活TP53, 誘導糖酵解和凋亡調節因子 \\(TP53-inducedglycolysis and apoptosis regulator, TIGAR\\)表達, 降低果糖-2,6-二磷酸酶水平并抑制糖酵解. 丁樹哲等人發現, 骨骼肌 P53 對運動訓練的反應既具有肌纖維類型特異性, 也具有運動強度敏感性.
抗阻訓練后骨骼肌 P53 上調, 抗阻訓練激活PI3K-Akt 信號轉導通路, 誘導骨骼肌纖維體積和力量增加. 蛋白激酶 B\\(protein kinase B, Akt\\)通過磷酸化P53 結合蛋白 Mdm2 影響 P53 的活性, 磷酸化的 Mdm2轉位到細胞核與P53結合增加P53蛋白的降解, P53水平降低導致 TIGAR 表達降低, 增加了己糖激酶\\(hexokinase, HK2\\) 和 磷 酸 甘 油 酸 變 位 酶 \\(phos-phoglycerate mutase, PGM\\)的活性, 從而促進糖酵解.
持續進行大強度耐力訓練或者力量訓練能造成長期的低葡萄糖水平, 隨之阻礙或削弱身體機能. 哺乳動物細胞用葡萄糖作為產生 ATP 首要的燃料資源,糖缺乏時P53表現出對凋亡極大的抗性, 1次1 h急性耐力跑臺訓練后, P53 表達即增加, 啟動一個適應性的反應, 不惜進行自體吞噬, 以增強細胞在更深的營養缺乏中生存的能力.
腫瘤抑制因子 P53 也與骨骼肌的重塑和衰老有關. P53 介導肌肉肥大的生化級聯反應, 并且在激光照射、肌肉廢用、肌肉失重和缺血引起的肌肉萎縮情況下 P53 都發生了變化, 在小鼠太空搭載后骨骼肌P53 蛋白聚集明顯. 此外, 還有研究者觀察了運動對平滑肌細胞 P53 表達的影響, 發現 P53 表達異常與動脈粥樣硬化、經皮腔內冠狀動脈球囊成形術后再狹窄、高血壓等病理形成密切相關, 臨床上把運動作為治療動脈硬化、高血壓的一種措施. 殷松樓和張寶慧研究發現, 大鼠胸主動脈損傷后運動組大鼠原癌基因 c-fos 和 c-myc 被控制, P53 表達增強. 結果提示, 運動對糾正原癌基因和抗癌基因表達失衡有作用\\(圖 1\\).
3、 運動適應與 P53 調節糖酵解和線粒體有氧呼吸
糖酵解是細胞質中一種古老的無氧代謝過程,是一種爆發性的能源, 有氧呼吸能效高卻是一個相對較慢的過程. 在需要能量快速釋放時, 糖酵解產生ATP 方式更可能被優先利用, 比如骨骼肌纖維強烈收縮或者在快速增殖細胞中細胞結構\\(膜、細胞器\\)需要大量生物合成時. P53 通過轉錄靶蛋白 SCO2 和TIGAR 調控有氧呼吸和糖酵解, P53 滅活時細胞極大依賴糖酵解供能, 同時線粒體有氧呼吸受損.
3.1 運動適應與 P53 調節線粒體有氧呼吸
P53 是氧化磷酸化產生 ATP 的確定者. 細胞色素C 氧化酶\\(cytochrome c oxidase, COX\\)整合需要 SCO蛋白家族的參與, SCO 蛋白家族包括 SCO1 和 SCO2兩種蛋白, 含有一個高度保守的 CXXXC 基序, 可能與轉運銅離子到 COX 有關. 由于這個蛋白家族含有硫氧還蛋白, 具有一定的氧化還原功能. SCO1 轉運銅離子到 CuA 位點, 與 COXCuA中心的成熟有關,SCO1 和 SCO2 在人所有組織中表達, SCO1 和 SCO2突變極大地降低了細胞內銅水平, 尤其在病人的心臟和肝組織中, SCO1 和 SCO2 在調節銅平衡時具有組織特異性. SCO2 是連接 P53 和有氧呼吸重要的一環, P53 在核內直接反式激活 SCO2, SCO2 移位到線粒體內膜合成電子傳輸鏈上 COX 復合物, SCO2 是第1個被確定的P53調控能量代謝的直接轉錄靶基因.
Saleem 和 Hood還發現, 急性運動直接誘導 P53 轉位到線粒體, 增加骨骼肌 p53-Tfam-mtDNA 復合物,促進線粒體的生物發生.
3.2 運動適應與 P53 調節糖酵解
P53 在多個水平上影響糖代謝功能. 通過抑制葡萄糖轉運子 1\\(glucose transporter 1, GLUT1\\)、葡萄糖轉運子 4\\(glucose transporter 4, GLUT4\\)和己糖激酶Ⅱ\\(Hexokinase-Ⅱ, HKⅡ\\)轉錄阻礙糖攝取, 但是也有一些實例證明 P53 能通過增加 HKⅡ基因轉錄激活糖攝取, 在癌細胞中觀察到 HKII 上調. GLUT4 蛋白與 HKⅡ共同合作維持著骨骼肌對葡萄糖的攝取能力,P53 調節 GLUT4 和 HKⅡ的表達, 從幾個通路分別影響糖吸收和糖代謝進程. 運動時, 肌肉收縮激活以AMPK-GLUT4 為主的信號轉導通路, 因此, 研發刺激 AMPK 的化學信息分子仿真運動時, GLUT4 移向細胞膜表面吸收葡萄糖的過程, 成為降血糖藥物研發途徑之一.
PGM 幫助磷酸甘油酸的可逆性重排, 是糖酵解通路中最后階段的一個酶, 也被 P53 調節. PGM 的上調增加了糖酵解的流量, P53 能通過后轉譯調控機制抑制 PGM 的表達. 然而, PGM 基因含有一個 P53 反應元件, 在心肌病中也能介導 PGM 的轉錄激活.
這些功能上的二重性增加了 P53 調節糖酵解的復雜性. P53 也可能通過非依賴性通路調節 2 個主要的能量產生通路, 可能擴展到 1 個包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白\\(mammalian target of rapamycin, mTOR\\)和AMPK 的代謝調控者的網絡. 肌酸激酶\\(creatin-ekinase, CK\\)也是 P53 靶基因之一, 其編碼的肌酸激酶腦型含有 P53 功能反應元件. CK 通過磷酸化ADP 和消耗磷酸肌酸恢復 ATP 水平, CP 是骨骼肌、腦和平滑肌能量倉庫, 被 ATP 消耗激活. ATP 水平恢復也是 P53 保持細胞內環境穩態和促進細胞生存的功能之一.
TIGAR 是最近發現的調節糖酵解和保護細胞應對氧化應激的蛋白, P53可能調節 TIGAR激活糖異生,在果糖-6-磷酸階段阻礙糖酵解并使糖酵解轉向戊糖磷酸途徑\\(pentose phosphate pathway, PPP\\). Green 和Chipuk報道 P53 的靶基因 TIGAR 改變了細胞利用糖的通路. 最近, 美國布朗大學研究人員已經成功繪制出 TIGAR 酶的三維結構圖, 他們發現 TIGAR 本身也是在與癌癥斗爭中的“正面人物之一”, 其主要功能是幫助管理細胞中的能量生成. 細胞損傷能將其激活, TIGAR 被激活后能減緩細胞中的所有生命過程, 為修復損傷提供時間保障. TIGAR 被作為一種細胞損傷和修復的標記物, 為科學家提供了一個重要的線索, 指示癌癥可能來臨. 對 TIGAR 了解更多可以更早檢測到癌癥, 以進行預防性治療.
4、 P53 協調營養通路和能量產生通路促進細胞生存。
腫瘤抑制因子 P53 協調多種通路保持線粒體能量水平促進細胞生存, P53 誘導的生存基因通過多種不同機制發揮作用. 例如, P53 上調的凋亡調控因子\\(P53 upregulated modulator of apoptosis, PUMA\\)是一個促凋亡功能蛋白, 在P53依賴性凋亡通路中直接被P53 調節, 然而 PUMA 的抑制者鋅指轉錄因子SLUG 本身也是 P53 靶基因產物, SLUG 抑制 PUMA表達進而阻抗 P53 誘導的細胞凋亡. 肌球蛋白Ⅵ\\(myosin Ⅵ\\)是一個非傳統的 motor 蛋白, 被 P53 誘導,通過保持高爾基復合體整合來支持細胞生存.P21WAF1/CIP1在 P53 依賴性細胞周期停滯和生存功能中都扮演著中心角色. P53 激活 TIGAR 降低糖酵解,從而降低細胞內 ROS 水平. P53 還能誘導 Sestrins\\(SESNs\\)表達, 保護細胞免受過氧化氫\\(H2O2\\)損傷.
在糖缺乏情況下, P53 通過 AMPK 也發揮促生存功能. 此外, P53 也調節自體吞噬過程發揮促生存作用. 最近自體吞噬被認為是一種去除損傷細胞的腫瘤抑制機制, Levine 和 Kroemer認為自體吞噬被 mTOR 通路控制, 調節應答缺陷性細胞器、蛋白質聚集體、營養狀況、溫度、氧濃度和細胞密度. Feng等人和Stambolic等人認為, P53激活抑制mTOR并增加了自體吞噬, 這個過程通過 P53 轉錄上調mTOR 通路的抑制者之一磷酸酯酶與張力蛋白同源物\\(phosphatase and tensin homolog, PTEN\\)發生. 當糖饑餓關閉 mTOR 通路時, 誘導 P53 磷酸化, P53 和mTOR 通路通過對話協助調節細胞增長、增殖和死亡.糖酵解、線粒體呼吸和自體吞噬被代謝控制, 可能存在一個P53參與的分子環路鏈接這3個過程以確保細胞生存.
然而最近發現, P53 一個反面角色: 野生型 P53在癌細胞中的促生存優勢可能使其成為癌細胞基因組的衛士. 功能上的二重性是腫瘤抑制因子 P53的一個基本特征, 在組織發育和正常穩態期間促生存與誘導死亡之間的平衡都由時空模式來控制. 由于突變引起的P53所有功能滅活能導致P53二重功能全部失去, 當野生型的P53作為癌細胞中的一種背景而存在時, 將同樣為腫瘤細胞的 DNA 修復提供一種生存優勢, 來抵抗相應的癌癥治療進程.
5、 運動適應與 P53 調控細胞氧化應激穩態
細胞內氧化應激穩態的控制對細胞生存和發育非常重要, 氧化應激失衡能導致腫瘤和衰老發生.P53 不僅具有促氧化功能, 而且還具有重要的抗氧化作用, 功能上的二重性就是為了保持細胞氧化應激平衡. P53 本身含有半胱氨酸\\(cys\\), cys 含有氧化還原敏感性硫醇基\\(-SH\\), 所以具有氧化還原活性.cys124, cys135, cys141, cys182 和 cys277 被定位在P53 臨近 DNA 結合域的環-折疊-螺旋區域, 構成了一個氧化還原調節的結構平臺.
運動通過 AMPK 通路調節 SESN 和 P53 功能,P53 與 SESN, TOR, AMPK, 叉頭轉錄因子和過氧化物氧化還原酶蛋白家族信號轉導通路相互作用, 調節應激水平延緩衰老進程, 如肌肉衰減、骨質疏松、脂肪堆積、線粒體功能失調、心率失常、肌肉退行性病變等. 慢性疲勞綜合征核因子 κB\\(nuclear factorκB, NF-κB\\)增加和 P53 缺失是關鍵機制. P53 滅活削弱了線粒體有氧呼吸并極大依賴無氧糖酵解供能,致使乳酸水平升高, 骨骼肌線粒體密度降低, 有氧耐力運動能力受損. NF-κB 與活性氧水平升高激活致炎細胞因子, 進一步激活糖酵解損傷線粒體功能, 不能滿足 ATP 需求. 在慢性炎癥和長期氧化應激環境下,高 NF-κB 和低 P53 水平還能以嚴重的腦功能受損為代價促進神經元和神經膠質細胞生存. 未來研究應進一步探究慢性疲勞綜合征 P53 信號轉導通路.
耐力運動減弱了 CD-1\\(ICR\\)衰老小鼠心肌細胞線粒體 P53 mRNA和蛋白表達、增加了 SCO2表達和 COX生物發生率, 降低了氧化應激, 起到抗衰老和保護心肌細胞的作用. 8 周耐力運動后 , Ⅱ型糖尿病Goto-Kakizaki 大鼠血清脂聯素水平升高, 血清胰島素和糖化血紅蛋白水平降低, 骨骼肌谷胱甘肽含量和谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率增加, 骨骼肌 COX活性、mtDNA 標記物和 COXⅡ蛋白水平增加, 同時P53 蛋白水平和 TIGAR 表達降低, 表明耐力運動降低了胰島素抵抗引起的氧化應激. 有研究認為, 衰老并不是由于分子損傷累積引起, 而是由于過度激活信號轉導通路\\(包括 TOR 通路\\). 弱刺激\\(如卡路里限制、弱氧化應激、雷帕霉素、P53 誘導因子、運動和缺氧等\\)能抑制 TOR 通路, 激活修復, 最終降低損傷, 延長壽命. 氧化應激和線粒體功能失調可能是帕金森樣神經退行性病變的誘因, 耐力運動能預防神經和線粒體功能障礙等引起的帕金森病. 長期運動減弱了細胞色素 C 的釋放, 升高了 P53 水平, 二者皆與線粒體功能失調有關. 8 周耐力運動后大鼠肝臟醌氧化還原酶\\(NAD\\(P\\)H: quinone oxidoreductase 1,NQO1\\)活性顯著增加, NQO1 在調節 P53 等特殊蛋白的蛋白酶體降解時, 可能執行一種“持家基因”角色, 其拓展的細胞保護角色可能遠遠超過其高效的抗氧化物功能. 急性運動激活 C57BL/6 小鼠肝臟P53 和絲裂原活化蛋白激酶\\(mitogen-activated proteinkinase, MAPK\\)信號轉導通路, 氧化應激可能不是主要角色, 低血糖等代謝應激可能是重要的確定因素.
鋅是大量氧化應激保護蛋白和 DNA 修復的必需成分,缺鋅增加氧化應激并削弱 DNA 修復功能, 引起 DNA損傷. 缺鋅 Sprague Dawley 大鼠外周血細胞 P53DNA 結合能力降低, DNA 修復能力減弱. 9 周耐力運動后, 單獨缺鋅組、運動組 P53 和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶\\(Poly\\(ADP-ribose\\) polymerase, PARP\\)表達增加, 前列腺 DNA 并沒有損傷, 但缺鋅加運動組P53 和 PARP 表達沒有增加, DNA 損傷加劇, 說明缺鋅干預了 DNA 對應激的修復反應, 使前列腺對氧化應激敏感. 因此, 經常參加體育鍛煉者應適當補充鋅.
去神經野生型和 Bax 敲除小鼠細胞核、細胞質、線粒體P53含量均增加, 野生型小鼠氧化應激標記物過氧化氫增加, 但 Bax 敲除小鼠則沒有發生這些變化. 說明干預凋亡靶基因可能對改善某些神經肌肉障礙導致的病理性肌肉萎縮是有效的.
6、 P53 可能影響糖脂代謝轉換酶調節能量代謝底物利用
從 P53 對能量代謝的選擇性調控來看, P53+/+可通過 SCO2 的轉錄調控促進線粒體有氧氧化, 同時通過 TIGAR 的轉錄調控抑制糖酵解, 將細胞能量代謝導向有氧氧化方向, P53-/-, P53 沉默或突變則相反.
糖酵解與有氧氧化是不同的 ATP 合成方式, 這種不同不僅在于 ADP 的磷酸化方式不同, 更在于底物選擇上的不同. 糖和脂肪是線粒體有氧氧化合成 ATP的主要底物, 但糖的有氧氧化需經歷糖酵解途徑,P53+/+抑制糖酵解, 促進有氧氧化, 意味著這種有氧氧化的底物很大程度上只能是脂肪. 換言之, P53+/+有著節省糖原、消耗脂肪的良好效用. 長期有氧訓練使機體能量代謝出現糖原節省化現象, 已是眾所周知, 但其機制并不清楚. Bartlett 等人[70]對此進行了研究, 通過肌肉活檢發現一次急性高強度間歇性運動,運動后即刻至運動后 3 h, 與高糖組相比, 低糖組P53Ser15磷酸化水平和丙酮酸脫氫酶激酶 4\\(pyruvatedehydrogenase kinase 4, PDK4\\) mRNA 表達顯著升高,肉堿棕櫚?；D移酶-1\\(carnitine palmitoyl trans-ferase-1, CPT-1\\)水平也有增高趨勢. 說明運動訓練環境下, 隨著可利用糖含量降低, P53 信號轉導通路激活, 骨骼肌氧化能力增加, 底物選擇朝向“節省糖原、消耗脂肪”的方向. 這種“糖原節省化”現象對于運動員訓練和臨床均有十分重要的意義.
7、運動與 P53 調節信號轉導通路的關系及前景展望
適宜的運動能保持P53信號的穩態表達, 在腫瘤和衰老之間保持平衡狀態. 目前基礎性研究已深化至亞細胞和分子水平, 為揭示運動器官適應性的形態結構與功能代謝基礎、發生機制、運動性傷病的組織病理作出了重要貢獻. 分子生物學技術逆轉錄聚合酶鏈式反應技術的應用, 使運動性骨骼肌疲勞與恢復機制的研究也取得了顯著的進展, 認為慢性疲勞綜合征、運動性微損傷、運動性疲勞及過度疲勞的發生可能與細胞損傷和細胞凋亡有關, 這些癥狀的發生與 P53 信號轉導通路的關系將是今后關注的重點, 具有廣泛的研究前景.
“追求最佳運動表現”是每一個教練員和運動員追求的共同目標, “糖原節省化”是他們最為關切的問題. 底物可利用性和底物的選擇性利用是決定運動成績的關鍵, 因此, 今后的研究應該更加關注糖原儲備、糖和脂肪底物選擇與 P53 信號轉導通路的關系,為指導科學訓練奠定分子基礎. 此外, 有氧能力取決于線粒體含量及功能, 耐力運動激活P53信號轉導通路促進線粒體生物發生, 對于耐力運動員來說是提升其運動表現的關鍵, 這個通路也應該成為未來研究的重點.
對于普通健身人群來說, 運動能力下降是衰老的機能表現之一, 能量代謝是運動能力的基本保障,同時運動也是改善能量代謝的最有效手段, 相信 P53很可能是其中重要的分子銜接, 進一步探討運動對P53 的作用及其能量代謝調節機制顯然更靠近人們對延緩衰老的現實需求. 本實驗室研究顯示, 不同運動訓練強度對骨骼肌P53基因表達影響不同, 在不同生理條件下, P53 對運動訓練的應激性和適應性反應不同. 本研究成果將對進一步揭示體育鍛煉延緩衰老、維持體能的生理生化機制發揮指導作用.
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