創面愈合是創傷后的病理過程，正常情況下機體可通過自身調節作用呈現出非常協調的愈合趨勢，在多種細胞、細胞因子和細胞外基質錯綜復雜的網絡交互調節作用下，傷口在一定時間內得以愈合。但是，臨床上也常會出現因感染、血運不暢、神經支配受損，以及自體免疫功能受損等因素導致的傷口經久不愈的病例，臨床治療上比較棘手。具有生肌作用的中草藥及中藥復方制劑自古以來在臨床上常常被用來治療難以愈合的創面，針對中藥促進創面愈合的作用也一直是眾多醫者研究的熱點。本文將從中醫藥理論及現代醫學理論兩個方面，對近年來人們在這一領域的研究成果進行總結，闡述中藥促進創面愈合的治療作用機制。
1 中醫藥理論
創面久不愈合屬于中醫外科的瘡瘍之癥，中醫理論認為： 外科疾病的發病機理主要是氣血凝滯，營氣不從，經絡阻塞，臟腑功能失調。而瘡瘍起因以熱毒為主，毒、腐、瘀、虛間相互作用使創面形成和發展，根據瘡瘍初起、膿成、潰后三個階段，內治分為托、消、補三法，外治則采用箍毒消腫、透膿祛腐和生肌收口三法，故此外用中藥治療瘡瘍的作用機制可歸納為： 清熱解毒、活血化瘀、煨膿長肉及祛腐生肌。
1. 1 清熱解毒 熱毒是中醫學獨有的概念，毒證則是指火熱病邪郁結成毒的一類病癥，也是瘡瘍等急性熱病的統稱。臨床特征是病處局部出現紅腫熱痛，如在體表則病灶會高出體表皮膚。而清熱解毒是中醫藥獨有的用來治療與熱毒有關的病癥的一種方法。瘡瘍是清熱解毒藥最普遍的主治證，且療效肯定，不僅見效快，而且療效持久，停藥后病癥不易復發。廖運河等[1]選用黃連解毒膏治療燒傷，組方中的黃連、黃柏、黃芩、大黃等是經典的清熱解毒藥，具有清熱燥濕、解毒瀉火的功效，可有效控制并治療創面局部的感染癥狀。此外，紫花地丁、金銀花、獨角蓮、牛黃、青黛等具有清熱解毒的中藥也常被用于瘡瘍的治療方劑中[2].有報道分析了大量與瘡瘍相關的研究文獻，整理出中醫外科關于瘡瘍研究的知識圖譜并加以分析，其中"清熱解毒"是與"瘡瘍"高度相關的高頻關鍵詞[3],這也從一個側面反映了清熱解毒對于瘡瘍治療的重要性。
1. 2 活血化瘀 久不愈合的創面常因氣血凝滯，郁而化熱，致使熱勝肉腐，血肉腐敗而為膿，故臨床上治療常用和營活血、行氣化滯之藥。而氣血的盛衰也直接關系著外科瘡瘍的起發、破潰、收口等，對整個病程的長短有一定的影響。氣虛者難于起發、破潰，血虛者則難以生肌收口，甚至氣血虛弱無力抗邪托毒，毒不能隨膿出而解，導致邪毒內陷，侵入營血，內攻臟腑，引起危重癥的發生。鑒于此，治療時還必須考慮患者氣血盛衰的情況，常用補益托毒之劑，通過補益氣血而扶正托毒外出，促使疾病早日康復。因此活血化瘀類中藥，如： 當歸、川芎、血竭、乳香、沒藥、紅花等在瘡瘍類治療方劑中較為常見[4].同樣，在瘡瘍治療的知識圖譜分析中也指出"活血化瘀"與"瘡瘍"之間的相關性最大。
1. 3 煨膿長肉 "煨膿長肉"主要用在瘡毒膿瀉而新肉不長之時，一般多為創面愈合的中、后期，此時外敷中藥，藥物通過皮膚和創面吸收，使得局部的氣血通暢，增強防御能力，而且創口膿液滲出增多，可載邪外出。"煨膿長肉"不僅具有提膿祛腐拔毒，增加局部膿液滲出的作用，而且滲出的膿液還助于創面肉芽、皮膚的生長，故中醫學有"無膿不長肉"之說。
"煨膿"是治療之關鍵，在"煨膿"的過程中，對"膿"的觀察和識別尤其重要。經外用中藥"煨"出之膿，并不是壞死組織被溶解后而產生膿液，而是自血管內向外滲出的各種血漿成分，包括大量的中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞以及多種生長因子、炎癥介質等，這種滲出不僅能夠稀釋毒素，增強白細胞的吞噬作用，而且還能夠刺激創面肉芽與上皮的生長[5].膿液是瘡面氣血旺盛的正常代謝分泌物，是人體津液的一種，可以保護瘡面濕潤不浸漬，保持藥物持續的供給，具有滋潤濡養瘡面，促進瘡面生長愈合之功。此外，膿液增多的濕潤環境尚可減輕瘡面疼痛，減少換藥時對瘡面的損傷，保護肉芽顆粒，提高瘡面上皮化能力，可明顯地促進瘡面愈合，減少瘢痕攣縮，提高瘡面修復的質量[6].
1. 4 祛腐生肌 俗話說"腐肉不去，新肉不生",在瘡瘍后期使用具有祛腐生肌作用的方藥，可促進腐肉脫落、新肉生長，從而加速瘡口愈合。瘡瘍局部腐毒壅盛是使用祛腐生肌法的最主要指征，在治療上，祛腐生肌的作用機理是： （1） 通過中藥"祛腐"作用，打破毒、腐、瘀、虛的病理鏈中最主要的腐毒壅盛的病理改變，用藥后一方面利用祛腐藥物的解毒作用，緩解腐毒對"好肉"的毒性影響，清除產生腐肉的各種"邪毒",祛除潰瘍表面的"腐肉"; 另一方面利用藥物本身的腐蝕作用"替代"毒邪的腐蝕作用，促使腐肉轉化為膿液而利于排出，此膿液即煨出之膿，色澤常較鮮明，質地較稠厚，無腥臭味，對筋骨無損傷，利于膿液引流、腐肉脫落及新肉生長。通過上述這兩方面的共同作用可達到腐肉易脫、膿液易盡的治療效果。祛腐的代表中藥有密陀僧、飛月石、水銀、火硝、白礬、雄黃、朱砂、硼砂、輕粉等。（2） "祛腐"后配合"生肌"藥物，調理機體陰陽氣血，用補虛扶正之藥，補益氣血，扶助正氣，消除羸弱，助養新肉生，使瘡口得斂之法，代表中藥有生黃芪、象皮、當歸、熟地等[2,7].而祛腐生肌治療時還必須準確把握祛腐藥的停藥時間，只有當創面新鮮，色澤如石榴子般紅艷或表面有白膜時，方提示腐肉的負性作用已經基本消除，可以停用祛腐藥，否則過早停藥而使用生肌藥反而會增加潰爛[8].
2 現代醫學理論
現代病理學認為創傷愈合是再生肉芽組織的充填及上皮組織覆蓋而愈的過程?，F代醫學研究發現生肌類中藥促進瘡瘍愈合的作用機制包括： 創面多種細胞及細胞生長因子間的網絡式交互調節作用； 加強創面免疫活性細胞氧化代謝功能； 改善創面微循環； 調節創面 pH 值； 保持創面濕潤； 影響創面微量元素，以及提高Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的表達比例等多個方面。
2. 1 創面多種細胞及細胞生長因子間的網絡式交互調節作用 巨噬細胞是創面愈合的總指揮[9],一旦機體創傷活動開始，巨噬細胞就能大量分泌多種生物活性物質以及多種酶類物質，包括多肽轉換生長因子、白細胞介素、腫瘤壞死因子、血小板衍生生長因子以及一氧化氮等； 酶類物質主要包括膠原酶、彈性蛋白酶、纖溶酶原激活劑等，這些生物活性物質直接引導著機體修復的整個進程。同時巨噬細胞還通過產生大量生長因子影響血管內皮細胞、成纖維細胞、角質細胞和其它類型細胞的增殖和分化，從而促進組織修復。因此，創面愈合過程中巨噬細胞的異常變化常常是創面難以愈合的重要原因。創面分泌物中巨噬細胞的含量已被公認為創面愈合的評價指標[10].很多學者曾以大鼠、家兔、人等為研究對象，分別對多種具有生肌作用的外用中藥進行研究，結果均證實： 使用外用中藥可以明顯提高創面巨噬細胞的數量，促進創面的愈合[11 -13].
成纖維細胞是組織修復細胞中最重要的細胞之一，在創面愈合過程中起著至關重要的作用。大量成纖維細胞在傷處增殖聚集，合成和分泌大量的膠原纖維和基質成分，與新生毛細血管等共同形成肉芽組織，填補傷口組織缺損，為表皮細胞的覆蓋創造條件。多項研究[14 -15]表明： 生肌類中藥在創面愈合過程中可以促進成纖維細胞顯著增多，達到加快了創面愈合的目的。目前創面成纖維細胞數量的增多也已成為評價藥物促愈合作用的主要指標。
促進血管內皮細胞增殖也是外用中藥促進創面愈合的作用之一。白芷具有活血排膿，生肌止痛的功效，在生肌類中藥中應用十分普遍。白曉智等[16]體外觀察白芷活性提取物對人臍靜脈血管內皮細胞（humanumbilical vein endothelial cells,HUVECs） 生物學特性的影響，初步探討其促進創面愈合的可能機制，結果發現： 白芷活性提取物對 HUVECs 有顯著的增殖作用。
另外在創傷愈合的整個過程中，細胞生長因子也發揮著重要的作用。多年來的研究發現，促進傷口愈合的生長因子有表皮細胞生長因子 （EGF） 、成纖維細胞生長因子（FGF） 、角質細胞生長因子（KGF） 血管內皮生長因子（VEGF） 、血小板衍生生長因子（PDGF） 、神經生長因子（NGF） 、轉化生長因子（TGF） 、腫瘤壞死因子（TNF） 等等[17 -18].曾有研究探討愈創膜及生肌愈皮膏對白兔創面愈合不同時期肉芽組織中表皮細胞生長因子 （EGF） 的影響與創面愈合之間的關系，結果顯示： 外用中藥能增加早、中期白兔創面肉芽組織的EGF 含量，從而加快創面的愈合[19]1藥解毒生肌膏治療糖尿病大鼠足潰瘍獲得了明顯的療效，而其作用機制則是通過提高局部肌肉組織中VEGF 和 PDGF 含量而達到促進創面愈合的目的[20].
經典古方---生肌紅粉膏也被證實其促進創面修復的作用機制是通過誘導堿性成纖維細胞生長因子（bF-GF） 的分泌和釋放而實現的[21].
細胞的再生與分化依賴多種細胞因子的特異性及相互作用，如： TGF - β 主要作用于成纖維細胞，EGF主要作用于上皮細胞，bFGF 主要作用于內皮細胞和成纖維細胞[22].同時細胞因子相互之間也具有調控作用，PDGF 不僅能直接促進細胞增殖，而且也通過增加VEGF 轉錄和分泌來發揮促修復作用[23]; bFGF 可以上調 EGF 的產生，二者具有協同作用。因此說，創面修復是依靠細胞與細胞因子間網絡式的交互調節作用實現的。
2. 2 增強創面免疫活性細胞氧化代謝功能 免疫細胞是白細胞的俗稱，包括淋巴細胞和各種吞噬細胞等。
細胞吞噬和免疫反應貫穿創面愈合的整個過程，所以創面免疫活性細胞的氧化代謝功能是很重要的。炎癥期吞噬細胞進入傷口后識別異物，經過一系列的反應最后把異物消化，此為首次清潔。白細胞在傷口出現的 3 d 內會持續移行直到傷口清潔。有研究顯示： 如果有感染，白細胞會不斷的移行，吞噬細胞的活動會增加，炎癥期就會增長，傷口愈合就會推遲[24].最新研究報道，創傷后的急性心理應激會導致傷口被誘導激活的巨噬細胞減少，產生應激障礙，延遲傷口愈合[25].
李應全等[26]應用生肌愈皮膏作用于豚鼠創面實驗，結果顯示： 生肌膏可增加豚鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能，并提高豚鼠淋巴細胞轉化率而增強創面免疫功能，加強細胞的氧化代謝功能，促進傷口愈合。
2. 3 改善創面微循環 微循環是微動脈和微靜脈之間的血液循環，是血液與組織細胞進行物質交換的場所?，F代醫學證明，細胞在離血液 5 μm 的地方就無法存活。生肌類中藥的使用使得血液循環得以改善，創面的新陳代謝增加，血管擴張，新生毛細血管的數量增加，血流量增加，同時吞噬細胞功能也增強，促進淤血與增生的軟化組織被吸收。經典的生肌類外用中藥方劑被研究證實對毛細血管的新生、增殖具有顯著作用[15,27],而新生血管又為創傷組織提供愈合所需的條件與營養，所以微循環的改善在創面愈合中起著至關重要的作用。
2. 4 調節創面 pH 值 創傷的愈合與 pH 值有著一定程度的關系。由于開放性傷口內 CO2的逸出，創面經一系列的反應后呈現堿性，而在堿性條件下創面產生的組織毒會影響創面的愈合。很多文獻報道應用生肌中藥可使創面 pH 由堿性轉為酸性，有利于創面的愈合。李春花等[28]經過試驗發現： 使用生肌紅粉膏可以降低創面 pH,使創面處于微酸性，有利于刺激成纖維細胞增殖，加速創面愈合。同時創面局部微酸性環境可以有效的預防創面局部感染，促進創面修復[29].
2. 5 保持創面濕潤 人們在對傷口愈合的研究中發現，維持潮濕的環境是對創面細胞或組織的生存、移植及增殖至關重要[30].外用生肌類中藥敷于傷口處后，由于其煨膿的作用，使得傷口始終保持濕潤，既減輕了創面的疼痛感，又保護了新生的肉芽組織，為愈合和修復創造了條件。
2. 6 影響創面微量元素含量 微量元素 Fe、Cu、Zn、Se、Mn 在全身和局部創面肉芽組織血紅蛋白中的變化不同，這種不同變化會影響創面愈合[31].李斌等[32]將復黃膏敷于大鼠創面組織，然后對創面中微量元素進行檢測，結果發現 Cu 的含量不變，而 Zn 的含量增高。
由此可見，生肌類中藥可對創面中的 Zn 產生趨化影響，以促進創面愈合。
2. 7 提高Ⅲ型膠原與Ⅰ型膠原的表達比例 膠原蛋白是構成創傷修復組織的主要細胞外基質的成分，對于修復過程的完成有著極其重要的作用。膠原也是瘢痕形成過程的決定性因素，因此調控膠原的合成對于減少瘢痕形成有著重要的意義。創面組織中含量最豐富的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原。研究證實： Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維含量比與創面無瘢痕愈合呈現負相關[33].楊澔俠等[34]以大鼠背部采取全層皮膚缺損法實驗，結果顯示： 生肌玉紅膏膠原海綿可通過增加Ⅲ型膠原含量等來減輕瘢痕。而在采用馬桑提取物治療小鼠燒傷創面的研究也顯示，馬桑提取物在抑制燒傷創面Ⅰ型膠原而增強Ⅲ型膠原 mRNA 表達方面起著重要作用，其在促進燒傷創面愈合的同時，也通過調控Ⅰ型與Ⅲ型膠原 mRNA 表達比值而阻止病理性瘢痕的過度增生[35].
3 總結與展望
生肌類中藥可以通過多種機制，調動機體修復機能，促進創面愈合。中醫理論講究藥味間的配伍，方劑中的君臣佐使相互配合，發揮功效?，F代醫學理論則要求從各靶點的角度去闡明作用機制。然而由于中藥方劑中藥味成分較多，若要真正完全解釋生肌類中藥中各組分的作用特點，清楚闡明復方制劑的作用機制還需要大量的工作，這是中藥走出國門亟待解決的問題，也是制約中藥發展的瓶頸。
參考文獻：
[1] 廖運河。 黃連解毒膏治療燒傷 30 例臨床觀察[J]. 中醫藥導報，2007,14（8） : 54 - 62.
[2] 陳運。 生肌玉紅膏祛腐生肌與促進創面愈合的臨床及實驗研究[D]. 南京： 南京中醫藥大學，2012.
[3] 楊秦，曾莉，李文林。 中醫外科關于瘡瘍研究的知識圖譜分析[J].南京中醫藥大學學報，2012,28（6） : 535 -537.
