經統計，當今世界各地的女性平均壽命普遍高于男性[1].女性長壽，受到遺傳因素、生理特點、情感心理、環境因素等諸多方面的影響。通常，女性所從事的職業更安全更低風險，飲食習慣更健康、更注意適當的體育鍛煉，生理特點如雌激素及月經、生育等對機體具有保護作用，情感調節能力更強、耐受性更好等等，這些都有利于女性健康長壽。近年來許多研究對長壽機制進行探討，證實長壽受遺傳因素影響。遺傳因素通過參與能量代謝、分子信號通路、自身免疫調節等病理生理過程延長人類壽命。本篇綜述主要從遺傳學角度分析長壽的原因，試圖探討長壽的遺傳機制，為降低老年性疾病的發病風險和開展一級預防，從而為保障老年人的健康、延長壽命提供科學依據。
1. 生物進化過程中，女性較男性更長壽
最近發表在 Scientific Reports 上的一個研究提出，人類在進化過程中，兩性差異的最優適合度表現為：女性更長壽，男人則在體能上更占優勢[1,2].日本研究人員發現，上述差異是人類在進化過程中，生存力和競爭力二者之間相互平衡、達到最優適合度的結果，而不同于傳統觀念上所認為的來源于生存力和生殖力之間的平衡。文章指出，其他的性別差異可以用生存力及生殖力之間的平衡解釋，而“女性更長壽，男性體能更強”這一差異卻不能用生存力及生殖力之間的平衡來解釋，并提到這些性別差異可能來源于兩種機制：
①兩性器官功能不同；②兩性進化過程中最優適合度的差異。
為了解釋這些性別差異，他們首先通過建立分配模型，將整體能力按生存力（viability,V）、競爭力（competitive ability,F） 和生殖力（ reproduction,R） 進行分配，總和 1 = V + F + R.
根據具體情況，將其中某一成分定為常數，比較另外兩個組成要素之間的平衡，來評估兩性之間最優適合度的差異。例如在早期青少年階段生殖力可以忽略不計，則假定生殖投資 R小且恒定，不計參考值，得出了性別差異在生存力 V 和競爭力 F 的最優配置：R =0. 3,V =0. 7 - F;同理，在晚期青少年或成年階段，生殖力 R 的份額很重要，則忽略生存力 V,得到了競爭力 F 和生殖力 R 之間的平衡：V =0. 5,R =0. 5 - F.假定競爭力 F 是個常數，同樣得出了為大家所熟悉的生存力 V 和生殖力 R 之間的平衡：F =0. 2,V =0. 8 - R.
接著，介紹人類和其他動物性別差異的各種例子。在幾乎所有的國家中，女性都更長壽。30 種脊椎動物中有 22 個物種的雌性動物表現出更長壽的特點。靈長類動物大多數都表現為雌性更長壽[3].人類中，青少年存活率也表現出類似的趨勢。如果不考慮地區差異，在除了西太平洋區域以外的所有地區，1 歲以下嬰兒其男性存活率較低。此外，女性在癌癥和心肌梗死這兩個嚴重致命疾病的康復方面也更有優勢[4].與女性存活率更高相比，男性優勢表現在體能上。兩性打破世界記錄的有關數據表明，在兩性中進行的項目里，男性至少在三個體育競技項目和兩個游泳比賽中占有優勢[4,5].10 ~19 歲的日本年輕人的平均運動記錄體現了同樣的趨勢，賽馬運動中大多數記錄持有者是男性。這些記錄顯示了男性在爆發力和體能上的優勢。在 13 ~ 25 歲的日本人群里，男性均比女性具有較高的平均身高和較重的平均體重[6].
最后，討論了這個平衡模型在其他動物身上的適用性，它意味著女性適應能力和生理上的耐受力更強，而男性雖更具競爭力但生理上更脆弱（病死率更高）。
2. 調節衰老和長壽的幾種遺傳機制
2. 1 大腦 Sirtuins 對衰老和長壽的系統調節 沉默信息調節二（Sir2） 蛋白家族是依賴尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ）的去乙酰酶，簡稱 Sirtuins,哺乳動物有七個 Sirtuins的同系物，從 Sirt1 到 Sirt7 依次命名。Sirtuins 參與許多基本的生物學功能調節，包括 DNA 修復、細胞存活、壓力反應、端粒和染色質調節、自噬、癌癥代謝、學習和記憶、睡眠、晝夜節律和長壽等，但主要參與調節各種組織能量代謝[7 ~9].過去的研究已經證實 Sirtuins 在酵母、秀麗隱桿線蟲和果蠅的進化過程中保守地調控衰老和長壽。然而，Sirtuins 是否也控制哺乳動物的衰老和長壽？ 這一點一直存在爭議。最近的研究強有力地證明大腦 Sirtuins 在調節哺乳動物的衰老和長壽中發揮重要作用。有研究表明，無論雄性還是雌性小鼠，大腦特定部位中 Sirt1 的超表達能顯著延遲衰老和延長他們的壽命[10].
大腦中 Sirtuins 調節長壽的主要機制：最近的研究發現哺乳動物大腦 Sirtuins 在控制衰老和長壽中發揮了重要作用。
特別是下丘腦 Sirtuins 管理多個生理功能，包括攝食行為、內分泌調節、生理節律和情感等。重點討論攝食行為及內分泌調節機制。
2. 1. 1 攝食行為：下丘腦 Sirt1 通過調節下丘腦促進食欲的神經肽和/或使食欲減退的神經肽控制小鼠的攝食行為。
假定 Sirt1 在外周組織的活性隨 NAD + 減少而下降[11],下丘腦也可能有類似的情況發生，最終可能導致衰老過程中食物攝入量減少[12,13].這樣，降低下丘腦 Sirt1 的活性可能是節食的一種干預方法。女性是否也通過該機制進行適當的節食來達到長壽，尚待進一步研究。
2. 1. 2 內分泌調節：Sirt1 通過下丘腦和腦垂體合成、分泌激素來調節下丘腦-垂體軸。下丘腦通過合成和分泌特定的激素控制各種內分泌系統，這些特定的激素可以刺激或抑制控制多種生理過程的垂體激素的分泌。例如，Sirt1,FOXO1和神經細胞生長抑制因子（necdin），是一組促進哺乳動物神經元的分化和生長的多功能蛋白，在下丘腦弓狀核神經元中聯合表達，且已被證實其控制甲狀腺功能[14].Sirt1 抑制下丘腦弓狀核酪氨酸神經肽/刺鼠相關蛋白（Npy/Agrp）表達，直接促進促甲狀腺素釋放激素（TRH）的合成和分泌，激活下丘腦-垂體-甲狀腺軸。另外，Sirt1 也調節下丘腦-垂體-性腺軸。
促性腺激素釋放激素（Gnrh）是一種主要在下丘腦合成和分泌的激素，刺激垂體促性腺激素分泌（促卵泡激素和促黃體激素），促進性激素的產生（睪丸激素和雌激素）。敲除 Sirt1的 129/SV 小鼠出現下丘腦 Gnrh 表達顯著減少，同時在減數分裂完成前遏止了精子形成[15].同樣的，敲除 Sirt1 的 CD-129 / SV 和 C57 / BL6 小鼠也可以觀察到有缺陷表型的精子形成[16,17].下丘腦 Sirt1 的變化是否直接減少下丘腦 Gnrh 的合成和分泌？ 是否因此影響哺乳動物的衰老和長壽？
盡管下丘腦 sirtuins 可能調節下丘腦-垂體軸的生長激素/胰島素生長因子1（GH/IGF-1）信號通路，具體機制仍未明確。IGF-1 主要是受到垂體前葉分泌的 GH 刺激后反應性地由肝臟分泌。GH 的分泌則由來自下丘腦弓狀核弧生成和分泌的生長激素釋放激素 （Ghrh）調節。敲除了特定神經元中Sirt1 的小鼠，大腦中 Sirt1 的作用消失了，但其他組織如腦垂體中仍可觀察到，同時 GH 和 IGF-1 含量減低[18,19].同樣，敲除了特定神經元中 Sirt6 的小鼠，GH 和 IGF-1 含量也減低了，而下丘腦中 Ghrh 分泌水平未受影響[20].這一發現表明下丘腦的反饋機制可能對 Sirt1 或 Sirt6 敲除小鼠無效。另一方面，Sirt6 超表達的轉基因小鼠的 IGF-1 血清水平降低[21].
GH /IGF-1 信號通路是長壽的關鍵途徑之一，探索下丘腦 Sirt1和 Sirt6 在 GH/IGF-1 信號通路中的作用將有助于了解激素依賴型衰老和長壽調控機制。
Sirtuins 在下丘腦和大腦中發揮著重要的作用，且作用隨著衰老逐漸弱化。到目前為止，越來越多的證據指出哺乳動物下丘腦控制長壽的重要性[10,22],也肯定了有下丘腦 Sirtuins參與（尤其是 Sirt1）的調節機制的重要作用。
2. 2 DNA 修 復 和 DNA 損 傷 信 號 基 因 ATM,TP53,RAD50,PRKDC 和 XRCC5 最近的 2 個鼠類基因組分析表明，DNA 修復和 DNA 損傷信號基因 ATM,TP53,RAD50,PRK-DC 和 XRCC5 是根據選擇保留下來的，這表明更長壽命的物種基因組的維護系統是選擇性壓力下進化而得。這兩種生殖細胞和體細胞突變的頻率現在可以直接使用的親子 trios 全基因組測序和單 cells 進行分析?；蚝屯坟撠熢陂L壽的物種更有效地維護基因組的識別，可能有助于增加在人類基因組的穩定性。
2. 3 NELL2 參與神經細胞分化，調節雌激素對抗細胞凋亡 神 經 特 定 組 織 表 皮 生 長 因 子 樣 重 復 封 閉 域 蛋 白（NELL2） 是一種主要在神經組織表達的分泌糖蛋白。有研究報道，雌激素（E2）療法使大腦中 NELL2 mRNA 大量增加，且NELL2 也出現在依賴 E2 的視前區性二態核（ sexually dimor-phic nucleus of the preoptic area,SDN-POA）組織中。研究克隆了老鼠 NELL2 啟動子，里面含有兩個半 E2 反應元件。電泳遷移試驗和啟動子分析表明，E2 及其受體（ERα 和 ERβ）通過結合兩個半 E2 反應元件刺激 NELL2 轉錄，表達重組NELL2 的海馬神經前體細胞 HiB5 細胞能改善處于誘導凋亡狀態下的細胞存活。若封鎖 HiB5 細胞內源性合成的 NELL2則會消除 E2 對細胞存活率的影響，減少細胞外信號調節激酶1 和激酶 2（ ERK1 /2） 的磷酸化。這些數據表明，NELL2 基因由 E2 轉移活化，增強 E2 通過細胞內信號通路影響 ERK 磷酸化，對抗細胞凋亡，提高細胞存活率。另有研究證實 NELL2參與神經細胞分化。
3. 總結與展望
過去的研究中，得出了女性較男性更長壽的結論。這是在人類進化過程中，出現兩性差異的最優適合度的結果，符合自然選擇的規律。研究已經發現了 Sirtuins 在哺乳動物的外周和中樞神經系統的許多生物功能，揭示了大腦 Sirt1 所發揮的以及 Sirt6 可能具有的、在進化上保守調控哺乳動物衰老和長壽的重要作用。最近的 2 個鼠類基因組分析也表明，DNA修復和 DNA 損傷信號基因 ATM,TP53,RAD50,PRKDC 和XRCC5 等維護長壽物種基因組的作用。NELL2 參與神經細胞分化，調節雌激素對抗細胞凋亡改善神經細胞存活狀態等等，這些研究幫助我們在基因、蛋白質水平上理解控制衰老和長壽的遺傳學機制起了重要作用。盡管如此，我們仍需考慮幾個關鍵的問題：
①進化過程中，長壽在兩性上的差異表現為女性較男性更長壽，這種表型與下丘腦 sirtuin 調控衰老和長壽、基因組維護、NELL2 的功能之間存在什么關系？②如有關系，這些因素是如何發揮調控作用的？
③NELL2 參與神經細胞分化，調節雌激素對抗細胞凋亡，在衰老過程中，兩性激素（特別是雌激素）的變化與 NELL2 之間的關系如何？ 與細胞凋亡、衰老及長壽之間又是什么關系？ 等等。進一步的研究將著手于解決這些問題，增加我們對各遺傳因素在控制衰老以及長壽的過程中所發揮作用的理解，并將它應用到抗衰老的及預防及治療中。
參 考 文 獻
1 United Nations. World Population Prospects,the 2010Revision. http:/ /esa. un. org/wpp/Excel-Data/mortality. htm （2013）。Accessed 28 November 2012.
2 World Health Organization. World Health Statistics 2011. WHS2011_Full. pdf （2012）3 Bronikowski A. M,et al. Aging in the natural world: comparative datareveal similar mortality patterns across primates[J]. Science,2011,331: 1325
