1 資料與方法

1.1 資料 總結分析自 2008 年 5 月至 2013 年 5 月期間來我院生殖科、婦產科、兒科、內分泌科、外院門診及本院住院患者等，共計 818 例患者，這些患者主要臨床表現為先天愚型、原發閉經、智力低下、發育落后、反復流產史、不良孕產史、不孕不育性腺發育異常及外周血染色體異常查父母的等。計數資料采用 3χ2檢驗，P< 0.05 為差異有統計學意義。

1.2 方法 每個患者抽取外周血 2.5 ~ 3.0ml,經肝素鈉抗凝后，按照我院遺傳室制定的外周血淋巴細胞培養方法、染色體制備、G 顯帶、行染色體核型分析，每例標本核型計數至少 20 個分裂相，分析不少于 5 個核型，異常則加倍計數和分析。按照人類細胞遺傳學國際命名體質（ISCN2009）標準進行核型分析診斷。

2 結果

818 位患者的外周血染色體核型分析結果，共檢出染色體異常 222 例，其中染色體異常核型 84 例（見表 1），占染色體染色體異常的 37.83%,染色體異常核型中染色體數目異常 70 例、平衡易位 7 例、缺失 2 例、der 3 例、環狀染色體 2 例 ;染色體多態性變異 138 例，占染色體異常的 62.17%（見表 2），與文獻報道相同。

3 討論

3.1 818 位患者的外周血染色體核型分析中，共檢出 222例染色體異常，其中 64 例為 21- 三體綜合征患者，47,XX（XY）游離型 60 例，易位型 4 例，臨床特征主要為智力低下，發育遲緩、特殊面容等。21- 三體綜合征是引起小兒智力低下的重要原因，在新生兒中發病率是 1/700,產生的機制是由于配子在減數分裂時發生了染色體不分裂導致，與母齡高、放射、病毒感染、化學藥物因素密切有關。

2 例 Turner 綜合征，由于減數分裂過程中遺傳物質丟失的量不同，而臨床表現亦不一致，臨床表現為身材矮小、原發閉經、生長智力落后，應早期遺傳學診斷，從而爭取盡早在青春期前及時用性激素治療，減少負面影響。4 例47,XXY,即 Klinefelters 綜合征是無精癥及嚴重少弱畸精癥患者最為常見的染色體病[1],也稱先天性睪丸發育不全或者原發性小睪丸癥。由于正常男性 X 染色質為陰性，而克氏征有一條 X 染色質為陽性，具有活性，故睪丸小或隱睪，精曲小管萎縮并呈玻璃樣變性，不能產生精子，因而不育，在不育癥男性中占 1/10.2 例 inv（9），他的可生育 1/4 正常、1/4 攜帶、2/4 重復，缺失片段所含基因的致死作用，使得半數配子形成出現障礙，致使婚后多年不孕，月經期長，早期流產，分免出倒位攜帶者。2 例 r 型染色體，又叫著絲粒環（centricing）發生率約為 1/25000,一半以上為近端著絲粒染色體，主要臨床表現為 :出生體重低、小頭、小眼、塌鼻梁、耳位低、畸形、通貫掌、不同程度智力障礙和生長障礙。環狀染色體所造成的危害程度與成環過程中丟失遺傳物質的多少和特殊基因片段丟失情況密切相關[2].患者表型高度多樣性，可為正常表型或某種畸形伴有語言障礙、精神發育遲緩和智力低下 ;也有伴有先天性心臟病和癲痛的報道[3],患者致畸因素為細菌、病毒、化學誘變劑等因素 ;其二在受精卵首次卵裂后，胚胎受到某種因素干擾使其長、短臂末端斷裂，形成環狀染色體。

3.2 平衡易位 :本文染色體平衡易位 7 例，臨床表現為流產、胚胎停育、不良孕產史等。平衡易位攜帶者的頻率為 1/500 ~ 1/1000,他們生育染色體異常兒的可能性為50% ~ 100%[4].導致染色體平衡易位的原因有兩種 :其一有父母遺傳而來，其二是兩性配子形成過程中或者在精子表2 染色體多態性變異138例46,XX,dir dup（9） （q12;q21.2） 1 胚胎停育46,XY,Y ≤ 21 56精液不液化 , 活動力低 ,成活率大約 30%, 胚胎停育 , 不良孕產史46,XY,Y ≥ 18 46 不孕不育46,XY,Y ≤ 21,13ps+ 1 不良孕產史46,XX,9qh+ 2 流產46,XX,13ps+ 2 流產 , 胚胎停育46,XY,13p- 1 流產46,XX,14ps+ 1 流產46,XY,15ps- 1 胚胎停育46,XX,15p+ 4 習慣性流產46,XX,18p+ 1 原發閉經46,XX,21p+ 11 不孕 , 胚胎停育46,XX,22ps+ 8 不良孕產史46,XX,inv（9）（p11 q12） 1 流產46,XX,inv（9）（p13 q13） 2 胚胎停育 , 流產或卵子形成后和受精前多種因素共同作用結果。非同源染色體之間平衡易位攜帶者在配子形成過程中，生殖細胞在減數分裂時，通過同源染色體間的配對至少形成 18 種類型配子，1/18 正常合子、1/18 易位攜帶者、16/18 均為部分三體，部分單體或單體，單體并三體型患者，不能正常生育，而導致流產、死胎、死產、畸胎等[5]同源染色體易位，1/4正常，1/4 攜帶，2/4 不正常。

兩條染色體發生斷裂后相互交換無著絲粒的短片，形成的兩條新衍生染色體，沒有片段增加或減少，也沒有斷點基因的破壞這種易位稱平衡易位。這種易位最常見的是結構畸變，平衡易位攜帶者生殖細胞在減數分裂時產生大量不平衡配子，可導致胚胎反復自然流產、胚胎停止發育、生育畸形兒、不育等。一般來說，不平衡染色體片段越小，所含基因越小，畸形胎兒存活的可能性越大。當染色體片段處于不平衡狀態時，基因組也隨之失去平衡而導致胚胎或胎兒生長發育障礙 ;染色體上基因的分布隨不同的染色體及其部位的不同而不同，兩條染色體間的易位，當易位片段長短的不同時，也會導致不同的妊娠結局。

3.3 本文的染色體多態有 Y ≥ 18,46 例 ;Y ≤ 21,57 例 ;9 號重復、倒位 3 例 ;p+,ps+,qh+,32 例，主要表現在D、G 組隨體增加或隨體柄增長，或次縊痕區的增加主要是異染色質的變異會影響著絲粒的功能，導致胚胎發育障礙，染色體不分離和三體的形成[6].

一般而言，染色體上的多態區是另一條同源染色體上相應區長度的 2 倍或 3 倍以上多態性，主要表現在異染色質和編碼 rRNA 的核仁組織區，表現為異染色質的增加和多份重復的 18S 和 28S rRNA 基因及其編碼的核糖體蛋白。常根據顯微鏡觀察 DNA 為多態區，主要是非編碼的高度重復序列，不含結構基因，沒有轉錄活性。

越來越多的資料表明，富含 DNA 重復序列的異染色質并非完全是惰性或者與臨床表現無關的。異染色質在著絲粒功能方面起著至關重要的作用，是姐妹染色單體和染色體分離所必需的[7],在細胞分裂的同源染色體配對時，染色體多態部分可能造成同源染色體配對困難，影響細胞分裂從而導致胚胎發育障礙，致使流產、胚胎死亡或子女染色體異常[8].Yqh+,即通常所稱的大 Y（Y ≥ 18 號染色體）或Y染色體長臂增加，本文占多態染色體的5.62%（46/818）。

長臂異染色質區 DY21 的 DNA 序列的過度重復，與某些有粒分裂發生錯誤有關，可能產生劑量效應或微小變異，干擾了相鄰常染色質區與精子生長和發育有關基因功能的正常發揮，從而導致精子形成障礙引起不良妊娠[9].大 Y 染色體多態性與不育，少精癥以及精神疾患 Noonan 氏綜合征等關聯[10],還有報告以為細胞在冷熱、缺氧等應激狀態下，包括 9qh+ 在內的結構異染色質的轉錄活性功能被激活，產生熱休克蛋白（HSP），而 Y 長臂也有類似的熱休克轉錄因子（HSFY），并與精子發生有關[11].

3.4 小 Y 染色體 :本文是從細胞水平檢測出 Y ≤ 21 號染色體 57 例，占多態染色體的 6.96%（57/818）。 小 Y 染色體可能會伴隨 Y 染色體長臂常色質區的微小缺失，而 Yqh-部分定位于 Yq11.23 的近中遠端，與精子生成相關，并稱之為無精子因子（azoospermia factor,AZF），包含 AZFa、AZFb、AZFc 3 個區域[12],大約 10% ~ 18% 的無精或者重度少精的男性原發不育與 AZF 缺失有關[13].Yq11 區微缺失是導致生精障礙的重要因素。在 Y ≤ 21 的不育男性 AZF 區的缺失率為 10% ~ 55% 不等。Y 染色體微缺失的基因型在中國漢族不育男性 AZFc 缺失占全部缺失的60.38% 為缺失熱點區，AZFa 缺失導致唯支持細胞綜合征（臨床表現為無精癥），AZFb 完全缺失導致精子成熟障礙，AZFc 缺失表現為從正常到無精癥的多種表型[14].小 Y 不育患者 AZF 缺失是熱點區域，可作為無精或重度少弱精患者的重點篩查區域。目前對于 Yqh- 的臨床效應尚不明確，研究表明其與自然流產、死胎及生殖異常有關[15],特別是AZFc 區缺失的患者的精子數目有進行性下降的趨勢，甚至發展為無精，故及早將其精液冷凍保存，以備輔助生育所需。

因此，進行 Yqh- 的 AZF 微缺失檢測，為合理選擇移植胚胎提供依據，減少出生缺陷，促進優生優育有重要意義。

參考文獻：
[1] 呂軍華，劉菲予，俞劍飛，40 例男性性染色體異常核型分析 [J].中華醫學遺傳學雜志，2006,23 :703.
[2]Moore CM,Heller RH.Thomas GH.Developmental.abnormalitiesassocaited with a ring chromosome 6[J].J Med Genet,1973,10 :299-303.