蟲草素又稱 3'-脫氧腺苷，由 Cunningham[1]于 1950 年第一次從蛹蟲草中分離得到。生物學研究發現蟲草素具有抗腫瘤、抑菌、抗病毒、消炎等[2]廣譜生物活性和藥理作用。近年來研究人員發現蟲草素可能具有增強人類免疫力[3]和清除因老齡化引起的體內自由基的功效[4].另外，臨床上已有以蟲草素為主要成分的新藥用于白血病的治療[5],應用前景良好，因此具有巨大的市場潛力。但是，蟲草素純品的獲得非常不易，因此國際市場上蟲草素的價格非常昂貴。
目前，蟲草素純品主要通過從人工培育的蛹蟲草中提取分離得到，操作繁瑣、制備成本較高[6].為了大規模的獲取蟲草素用于生物活性研究，我們首先嘗試了對蟲草花進行分離，但是最終只獲得 500 mg 樣品，純度約 93%.該方法成本太高，因此我們試圖通過化學合成的方法獲取蟲草素。
通過對骨架分析可知，蟲草素由一個 3-脫氧的核糖和腺嘌呤進行糖苷化連接而成。目前文獻報道的蟲草素的化學合成工藝主要有兩種： 一是以腺苷（ 1） 為原料，通過將1 的3'-位羥基溴代，接著用自由基還原去除 3'-位的鹵素制備蟲草素[7];二是利用木糖為原料通過多步基團保護，單獨裸露出 3-位羥基，接著用自由基還原反應制得 3-脫氧核糖，再與 1 進行糖苷化連接制得蟲草素[8].
本文以 1 為原料[9],經 3 步反應簡單快速地合成了蟲草素。即 1 與原乙酸三甲酯在醋酸作用下反應制得 2',3'-羥基原酸酯化的中間體（ 2） ,接著加入乙酰溴，水解 2',3'-原酸酯，通過一鍋兩步法以 40. 5% 的收率制得 2',5'-O-二乙?；?3'-溴代腺苷（ 3） ; 3 在三丁基氫化錫和偶氮異二丁腈（ AIBN） 作用下經還原脫溴反應制得 2',5'-O-二乙?；?3'-脫氧腺苷（ 4） ; 4 經水解去除糖環羥基上的乙?；铣闪讼x草素，3 步總收率 29. 8%,純度 >95%,其結構經1H NMR和 MS 確證[7].本文還重點對 3 的合成條件進行了優化。
1 實驗部分
1. 1 儀器與試劑
UV1900 型雙光束紫外分光光度計； Bruker400 MHz 型核磁共振儀 （ DMSO-d6為溶劑，TMS為內標） ; Hitachi 型高效液相色譜儀； 5500 Q-Trap型液質聯用儀。
高效薄層層析板，青島海浪； 柱層析用硅膠，200 目 ~ 300 目，青島海洋化工廠； Sephendex LH-20,北京綠百草公司； 其余所用試劑均為分析純，愛斯特試劑公司，其中醋酸、甲苯和甲醇使用前經干燥和純化。
1. 2 合成
（ 1） 3 的合成在反應瓶中依次加入 1 10. 0 g（ 37. 5 mmol）和冰醋酸 75 mL,氮氣保護，水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加原乙酸三甲酯 14. 4 mL（ 112 mmol） ,滴畢；于室溫反應過夜（ TLC 檢測） ; 冰水浴冷卻下反應15 min; 緩慢滴加乙酰溴 7. 6 mL（ 93. 7 mmol） （ 30min） ; 升溫至 20 ℃ ,反應 6 h（ TLC 檢測） .低溫蒸去大部分乙酸和過量乙酰溴，殘余物用氯仿（ 80mL） 溶解，用飽和 NaHCO3溶液調至 pH 7 ~8,依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑： A = V（ DCM） ∶ V（ MeOH） =15 ∶1]純化得黃色油狀物 3 6. 26 g,收率40.5%; MS m/z: 414,416{ [M +H]+} .
（ 2） 4 的合成在反應瓶中加入 3 5. 53 g（ 13. 4 mmol） 和無水甲苯 67 mL,攪拌使其溶解； 加入 AIBN 0. 44 g（ 2. 68 mmol） ,于室溫反應 10 min; 氮氣保護下滴加三丁基氫化錫 5. 8 g（ 20. 1 mmol） ,滴畢； 回流（ 110 ℃） 反應 2 h（ TLC 檢測） .傾入 100 mL 輕石油醚中（ 析出淡黃色固體） ,過濾，濾餅用冰輕石油醚洗滌得 4 粗品 3. 87 g,收率 87. 0%,直接進行下步反應。
（ 3） 蟲草素的合成[8]在反應瓶中依次加入無水甲醇 37 mL 和 4640 mg（ 1. 87 mmol） ,攪拌使其溶解； 回流反應 3 h（ TLC 檢測） .緩慢冷卻至室溫，減壓濃縮后經Sephendex LH-20 柱層析[洗脫劑： V （ H2O） ∶ V（ MeOH） =10 ∶ 1]純化得淡黃色固體蟲草素 405mg,收率 85. 1% ,Rf= 0. 3 （ 展開劑： A = 4 ∶ 1） ,m. p. 226 ℃ ~ 228 ℃，[α]20D- 35. 2 ° （ c 0. 10,MeOH） ; UV-Vis （ CH3OH） λmax: 213,260 nm;1H NMR δ： 8. 36（ s,1H,2-H） ,8. 15（ s,1H,8-H） ,7. 30 （ s,2H,NH2） ,5. 87（ d,J = 6. 0 Hz,1H,1'-H） ,5. 69 （ d,J = 5. 6 Hz,1H,2'-H） ,5. 19 ~ 5. 17 （ m,1H,5'-OH） ,4. 57 （ s,1H,2'-OH） ,4. 34（ s,1H,4'-H） ,3. 69 ~ 3. 66（ m,1H,5-Ha'） ,3. 51 ~3. 46（ m,1H,5-Hb'） ,2. 27 ~2. 20（ m,1H,3-Ha'） ,1. 93 ~1. 90（ m,1H,3-Hb'） （ 與文獻[8]值一致） ; MS m/z: 274. 1{ [M + Na]+} .
2 結果與討論
2. 1 合成
本文參照文獻方法通過兩步反應合成 3: 一是 1 的環化； 二是乙酰溴開環。實驗中我們發現該反應雖然收率較好，但伴隨生成的副產物 5（ Chart 1） 較多，很難分離純化。其次，第一步反應產物 2 在乙酸乙酯、二氯甲烷及乙醚中的溶解性均較差，只在氯仿中有一定的溶解度。因此，萃取時氯仿用量較大。此外，由于第二步反應中DMSO 會干擾反應的進行（ DMSO 會和原位生成的 HBr 反應） ,所以需要將其盡量除凈。文獻方法通過大量水洗和柱層析處理，后處理操作步驟較為繁瑣。在第二步溴解反應中，我們發現按文獻方法操作，3/5 = 4/1,選擇性不理想，給后處理分離純化帶來了較大困難。
2. 2 反應條件優化
在 1 的原酸酯化反應中，為了克服現有方法的缺點，尋找更加合理的合成工藝，對反應的溶劑進行了篩選，考察不同溶劑對反應的影響，結果見表 1.由表 1 可見，以 DMSO 為溶劑時，2 收率82% ; 以醋酸和 DMF 為溶劑時，收率較高，分別為72% 和 65% ,且雜質較少，可以作為 DMSO 的替代溶劑； 乙腈和二氯甲烷為溶劑時收率較低，不能作為替代溶劑。
在 2 的溴解反應過程中，考察了溶劑對反應的影響，結果見表 2.首先參照文獻[9]方法以乙腈為溶劑時，以 78% 的收率獲得 3 和 5 的混合物，3/5 =4/1[較文獻值（ 6/1） 稍低]; 嘗試以乙酸為溶劑，3 和5 總收率為 63%,3/5 最佳能達 6/1.
因此在進行溴解反應時，乙酸可作為較佳溶劑?！?】
鑒于此，可將原酸酯化反應和溴解反應合并進行，反應以 40. 5%收率制得 3 和 5,3/5 =6/1.該方法提高了反應選擇性的同時也簡化了后處理程序。由于醋酸的沸點相對較低，因此可以在低溫下將乙酸和過量乙酰溴蒸餾出，大大簡化了后處理難度。但是反應選擇性一般，需進一步改進以利于工業化生產。
3 結論
以廉價易得的腺苷（ 1） 為原料，經 3 步反應以 29. 8%總收率成功合成了具有抗腫瘤、抑菌、抗病毒活性的天然產物蟲草素。合成中間體 2',5'-O-二乙?；?3'-溴代腺苷的最佳反應條件為： 137. 5 mmol,醋酸 75 mL（ 作為溶劑和催化劑） ,將原乙酸三甲酯 112 mmol 在冰水浴條件下緩慢滴加入體系，于室溫反應過夜； 冰浴條件下，將乙酰溴 93. 7 mmol 在 30 min 內緩慢滴加入反應體系，于 20 ℃反應 6 h,收率 40. 5%.該改進方法為蟲草素工業化合成提供了新的途徑。
