4-二氫色原酮是一類具有優良生物活性的天然化合物，具有優良的抗癌[1]、抗菌[2]、抗炎和抗變態反應活性[3]以及抗血小板凝聚[4]等活性。7-溴-4-二氫色原酮（ 6） 是一類重要中間體，其合成收率低，難度大，銷售價格是同類產品 6-溴-4-二氫色原酮價格的二十多倍。有關 6 的合成報道較少，目前較經典的有三種方法： 一是 3-溴苯酚（ 1）與 β-鹵代丙酸在堿性條件下經回流反應制得芳氧丙酸鈉，再用鹽酸酸化得芳氧丙酸，繼而在室溫下通過濃硫酸脫水[5 -10]或微波輻射條件下用多聚磷酸脫水環合制得色原酮[11],或者將芳氧丙酸經草酰氯轉化為酰氯后在無水 AlCl3作用下經傅- 克?；频?6[12]; 二是以合成的 7-溴-4-四氫色原酮為原料，利用二異丁基氫化鋁（ DIBAL-H）于 -80 ℃還原得 6[13]; 三是以 1 與丙烯腈在堿性條件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸（ TfOH） 條件下水解直接環合制得 6[14 -15].方法一反應時間長、收率低，且微波條件下的反應底物用量不能過大，有一定局限性； 方法二要求低溫，一旦溫度偏高，則收率降低，甚至得不到產物，該反應溫度難以控制，操作困難； 方法三所用丙烯腈有劇毒，不利于環保，且關環反應后生成兩種異構體，極性相近，分離較困難。

本文以 1 為起始原料，經?；?、Frise 重排及關環反應合成了 7-溴苯并吡喃酮（ 5） ; 5 在威爾金森催化劑氯化三（ 三苯基膦） 合銠（ Ⅰ） [Rh（ PPh3）3Cl]催化下與氫氣經加成反應合成了 6（ Scheme 1） ,收率 79. 8%,其結構經1H NMR 和MS 確證。并對 6 的合成條件進行優化。

1 實驗部分

1. 1 儀器與試劑

Varian 400MHz 型核磁共振儀 （CDCl3為溶劑，TMS 為內標） ; 安捷倫 1200 型液相色譜質譜聯用儀。

所用試劑均為分析純。

1. 2 合成

（ 1） 乙酸間溴苯酚酯（ 2） 的合成在反應瓶中依次加入 1 100 g（ 0. 581 mol） ,吡啶 48 g 和二氯甲烷 1. 2 L,攪拌使其溶解； 于 0℃ 緩慢滴加乙酰氯 47. 6 g（ 0. 622 mol） ,滴畢，于室溫反應過夜（ TLC 跟蹤） .用二氯甲烷（ 3 ×300mL） 萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體 2 116 g,收率 93. 3%;1H NMR δ： 7. 28 ~ 7. 30（ dd,J = 0. 8 Hz,0. 8 Hz,1H） ,7. 14 ~ 7. 21 （ m,2H） ,6. 95 ~ 6. 98 （ m,1H） ,2. 21（ s,3H） .

（ 2） 2-羥基-4-溴苯乙酮（ 3） 的合成在反應瓶中加入無水三氯化鋁98. 6 g（ 0. 741mol） 和 2 106 g （ 0. 498 mol） ,快速混合均勻，于140 ℃ 反應至呈凝固狀態； 繼續反應 0. 5 h.冷卻至室溫，加入 5% 鹽酸 800 mL,加熱使固體溶解；冷卻至室溫，用二氯甲烷（ 3 ×300 mL） 萃取，合并萃取液，有機層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得黃色油狀液體 3 106 g,收率 100%;1H NMR δ： 12. 34（ s,1H） ,7. 58（ d,J = 8. 4 Hz,1H） ,7. 17 （ d,J = 2. 0 Hz,1H） ,7. 05 ~ 7. 03（ m,1H） ,2. 61（ s,3H） .

（ 3） 1-（ 2-羥基-4-溴苯基） -3-二甲氨基丙酮（ 4） 的合成在反應瓶中依次加入 3 106 g（ 0. 498 mol） 和N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 （ DMF-DMA） 400mL（ 3 mol） ,攪拌使其溶解； 回流反應 2. 5 h.冷卻至室溫，旋蒸除溶后經硅膠柱層析[洗脫劑：A = V（ 石油醚） ∶ V（ 乙酸乙酯） = 1 ∶ 1]純化得黃色固體 4 116 g,收率 87. 1%;1H NMR （ DMSO-d6） δ： 15. 00（ s,1H） ,7. 94 ~ 7. 86（ m,2H） ,7. 02 ~ 6. 97 （ m,2H） ,5. 95 （ d,J = 11. 6 Hz,1H） ,3. 21（ s,3H） ,2. 99（ s,3H） .

（ 4） 5 的合成在反應瓶中依次加入4 116 g（ 0.430 mol） 和二氯甲烷1.5 L,攪拌使其溶解； 加入濃鹽酸 360 mL,回流反應1 h（ TLC 跟蹤） .靜置冷卻至室溫，分液，水相用二氯甲烷（ 3 ×200 mL） 萃取，合并萃取液和有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得白色固體5 90.5 g,收率93.6%;1H NMR δ： 8. 07 （ d,J = 8. 4 Hz,1H） ,7. 82 （ d,J = 6. 0 Hz,1H ） ,7. 66 （ d,J = 1. 6 Hz,1H ） ,7. 54 ~ 7. 52（ m,1H） ,6. 34（ d,J = 6. 4 Hz,1H） .

（ 5） 6 的合成在反應瓶中依次加入 5 74 g（ 0. 329 mol） ,Rh（ PPh3）3Cl 12 g（ 13. 2 mmol） 和乙醇 820 mL,攪拌使其均勻； 在0. 3 MPa 氫氣壓力下于70 ℃反應20 h（ TLC 跟蹤） .冷卻至室溫，旋蒸脫溶后經硅膠柱層析（ 洗脫劑： A =20 ∶ 1） 純化得白色固體 658. 5 g,收率 79. 8% ;1H NMR δ： 7. 75（ d,J = 8. 0Hz,1H） ,7. 19 ~ 7. 15（ m,2H） ,4. 55（ t,J = 6. 4Hz,2H） ,2. 81 （ t,J = 6. 4 Hz,2H） ; MS m / z:228. 8{ [M + H]+} .

2 結果與討論

2. 1 反應條件優化

在由 1 合成 5 的過程中，每一步反應收率均很高，但在由 5 經還原反應合成 6 的過程中，反應條件對收率影響較大。為了尋找最佳反應條件，分別考察了溶劑、氫氣壓力、催化劑種類及其用量和反應時間對反應的影響。

（ 1） 溶劑催化氫化還原反應最常用的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸乙酯等，本文選擇無毒的乙醇為溶劑，反應物濃度約為 0. 4 mol·L- 1.

（ 2） 氫氣壓力5 0. 329 mol,其余反應條件同 1. 2 （ 5） ,考察氫氣壓力對反應的影響。實驗發現，壓力過小會延長反應時間； 壓力過大，會產生安全隱患。采用0. 3 MPa 氫氣壓力較佳。

（ 3） 催化劑及其用量實驗發現，利用還原劑 NiCl/NaBH4,LiAlH4和 DIBAL-H（ -65 ℃） 還原 5 時，反應不能進行或收率低； 利用 Pd/C 和 Raney Ni 與 H2催化加成時，反應不完全且大部分產物為 4-二氫色原酮。

由于威爾金森催化劑只還原烯烴而對羰基無影響，且能很好地控制副反應的發生，是該反應的較佳選擇。本文選擇威爾金森催化劑催化還原5.并考察其用量對反應的影響。結果表明，催化劑用量為 4 mol% 時，反應效果最好，收率 79%,增加或減少催化劑用量均會導致副產物的生成。

（ 4） 反應時間反應時間的影響結果見表 1.由表 1 可以看出，當反應時間為 20 h,反應處于最佳狀態，收率80% ; 縮短反應時間反應不完全，延長反應時間則會產生副產物。

表 1 反應時間對氫化反應的影響*Table 1 Effects of reaction time on hydrogenation reaction反應時間/h 10 15 20 25 30收率/% 30 50 80 70 60*其余反應條件同 1. 2

（ 5）綜上所述，6 的最佳合成條件為： 5 0.329 mol,乙醇為溶劑，4%mol Rh（ PPh3）3Cl 為催化劑，在0. 3MPa 氫氣壓力下于 70 ℃ 反應 20 h,收率 79. 8% .

該方法具有收率高、反應條件溫和、操作簡便等優點，適合規?；a。

參考文獻

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