喹啉類化合物是一類重要的氮雜環化合物，在醫藥和農藥領域具有廣泛用途[1 -2].目前以喹啉為母核的抗腫瘤藥物不斷涌現，如美國 Wyeth公司開發的 3-氰基-4-苯氨基喹啉類小分子酪氨酸激酶抑制劑 Bosutinib 和 Neratinib[3 -5]; DanielRauh 等[6]合成一系列 6-酰胺基喹啉化合物作為表皮生長因子受體（ EGFR） 抑制劑?？梢娨脏鵀楣羌艿目鼓[瘤化合物已引起科學家們的廣泛關注。4,6,7-三氯喹啉（ 5） 是合成含 4-氨基喹啉結構抗腫瘤化合物的關鍵中間體。
本課題組[7]自 2007 年開始了喹啉類化合物的設計、合成及其抗腫瘤活性研究。在前期工作基礎上，本文以 3,4-二氯苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（ EMME） 為起始原料，經縮合、Gould- Jacobs 環合、水解、脫羧和氯化反應合成了 5（ Scheme 1） ,總收率 54. 21%,其結構經1H NMR,IR 和 ESI-MS 確證。
1 實驗部分
1. 1 儀器與試劑
BrukerAV 500 型核磁共振儀（ CDCl3為溶劑，TMS 為內標） ; Thermo-Finnigan NEXUS 470 型紅外光譜儀； Thermo-Finnegan LCQ 型質譜儀。
3,4-二氯苯胺，分析純，日照力德士化工有限公司； EMME,分析純，山東恒佳化工有限公司；Dowtherm-A 試劑，分析純，國藥集團化學試劑有限公司； 其余所用試劑均為分析純。1. 2 合成（ 1） 1 的合成在反應瓶中依次加入 EMME 2. 59 g（ 12. 00mmol） ,3,4-二氯苯胺 1. 62 g（ 10. 00 mmol） 和乙醇 15 mL,攪拌下回流反應約 1. 5 h.蒸除乙醇，殘余物用石油醚重結晶，干燥得白色固體 2-[（ 3,4-二氯-苯胺基） -亞甲基]-丙二酸二乙酯（ 1） 3. 11g,收率 93. 67% ,m. p. 49 ℃ ~ 51 ℃ .
（ 2） 2 的合成在反應瓶中依次加入 Domwther-A 試劑 8mL,升溫至 260 ℃ ,攪拌下緩慢滴加 1 1. 66 g（ 5. 00 mmol） 的 Dowtherm-A（ 5 mL） 溶液，滴畢； 反應 5 min.冷卻至室溫，加入石油醚 12 mL（ 析出固體） ,過濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（ 2） 1. 30g,收率 86. 67% .
（ 3） 3 的合成在反應瓶中加入 2 3. 00 g（ 10. 00 mmol） 和15% 氫氧化鈉溶液 20 mL,攪拌下回流反應至反應物全部溶解。冷卻至室溫，用鹽酸調至 pH 2（ 析出白色固體） ,過濾，濾餅干燥得白色固體 6,7-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（ 3） 2. 52 g,收率 92. 65% .
（ 4） 4 的合成在反應瓶中加入 3 1. 36 g（ 5. 00 mmol） 和Dowtherm-A 試劑 15 mL,攪拌下回流反應 1 h.冷卻至室溫，加入石油醚 15 mL（ 析出固體） ,過濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得淡褐色固體 6,7-二氯-4-氧代喹啉（ 4） 0. 94 g,收率 82. 46% .
（ 5） 5 的合成在反應瓶中依次加入1,2-二氯乙烷30 mL 和4 2. 28 g（ 10. 00 mmol） ,攪拌使其溶解； 滴加三氯氧磷 1. 86 g（ 12. 00 mmol） ,滴畢，回流反應 1 h.
冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調至中性，分液，有機相依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經硅膠柱層析[洗脫劑： V（ 石油醚） ∶ V（ 乙酸乙酯） = 15 ∶ 1]純化得白色固體 52. 15 g,收 率 87. 40% ,m. p. 149 ℃ ~ 151 ℃ ;1H NMR δ： 8. 76（ d,J = 3. 5 Hz,1H,ArH） ,8. 29（ s,1H,ArH） ,8.21（ s,1H,ArH） ,7. 48（ d,J =3. 5 Hz,1H,ArH） ; IR ν： 3 083,1 549,1 463,883cm- 1; ESI-MS m/z: 232.3{ [M +H]+} .
2 結果與討論
2. 1 表征
5 的 IR 分析表明，3 083 cm- 1處吸收峰為芳環 = C - H 伸縮吸收峰； 1 549 cm- 1和 1 463 cm- 1處吸收峰為喹啉環 C = C 骨架振動吸收峰； 883cm- 1處的強吸收峰為 C - H 面外彎曲振動峰，由于稠環化合物（ 萘、蒽等） 及芳香雜環化合物并接的芳核及雜原子可視為環上的取代基，所以該處強峰說明 5 為苯環 1,2,4,5-四取代的衍生物，結合1H NMR 和 MS 分析可知 5 為 Scheme 1 預期產物 4,6,7-三氯喹啉。
2. 2 合成
（ 1） 在 2 的合成中，如反應條件控制不當會在 3-位氯的鄰位發生環合反應而生成反環產物。
文獻[8 -9]報道高溫有利于 2 的生成，同時減少反環產物，溫度過高則會引起碳化影響收率。因此加料方式采取分批加入 1,即將反應瓶中 Dom-wther-A 溶液加熱至 260 ℃ ,再將 1 的 Dowtherm-A溶液滴入反應體系，保持反應溫度為250 ℃ ~260℃ .
（ 2） 在 4 的合成中，我們還嘗試以甲苯和DMF 為溶劑，但 3 在甲苯和 DMF 中于回流溫度皆不溶解，反應過程中用 TLC 檢測均無新物質生成。而 3 在 Dowtherm-A 試劑中升溫至 220 ℃ 開始溶解，脫羧反應順利進行。
（ 3） 在5 的合成中，以1,2-二氯乙烷為溶劑，滴入三氯氧磷作為氯化劑[m（ 4） ∶ m （ 三氯氧磷） =1 ∶ 1. 2],避免了過多的三氯氧磷腐蝕設備，后處理更容易。
參考文獻
[1] 田俊峰，劉軍，孫旭峰，等。 具有生物活性的喹啉類化合物的研究進展[J]. 農藥，2011,50（ 8） :552 -557.
[2] 王京，張磊，李文赟，等。 喹啉衍生物的抗腫瘤活性研究進展[J]. 國外醫藥抗生素分冊，2013,34（ 2） :60 - 69.
[3] 鄭敏，白秋江，胡躍民，等。 慢性髓性白血病治療藥博舒替尼[J]. 藥物流行病學雜志，2014,23（ 1） :58 - 60.
