2-甲基-1,4-萘醌（ 又稱 β-甲萘醌，β-MNQ） 是合成維生素 K 類藥物的重要中間體（ 圖式 1） ,一般為亮黃色晶體，熔點 105 ~ 107℃，屬脂溶性維生素藥物，不溶于水，易溶于苯、乙醇、氯仿、四氯化碳、植物油等； 空氣中較穩定，但遇光及鐵質易分解，可與水蒸氣一同蒸發； 作為電子傳遞者，可參與生物氧化磷酸化過程和光合作用[1].在黃酶催化還原情況下，其醌型結構經循環誘導可產生活性氧 O2 -、H2O2和 HO,破壞腫瘤細胞中過氧化氫酶，使細胞中毒，抑制或破壞腫瘤細胞生長[2].因此，人們常將 β-MNQ 按一定比例與維生素 C 共同用于腫瘤病癥臨床治療且效果顯著。
同時，K 類維生素因具有促進血液凝結并可參與人體鈣代謝過程等特性，被視為防治缺乏凝血酶原癥的特效藥物。由于維生素 K3突出的止血活性，故常被作為添加劑加入到飼料中以實現調節動物體內血液凝固功能，避免飼料中所含抗菌素、激素造成的負面影響，有效防治牲畜出血性疾病、骨骼礦化等[2].
維生素 K 系化合物用途廣泛且作用明顯，但其生產原料 β-MNQ 卻難以從自然界直接提取，需要通過間接合成方式獲得。本文綜述國內外合成 β-MNQ 所采用的不同氧化方法及研究進展，著重分析比較各催化氧化合成體系的優勢和不足，提出催化氧化法制 β-MNQ 需研究改進的重點及建議，為 β-MNQ 合成研究發展提供參考和借鑒。
1 傳統工業生產 β-MNQ 的方法及合成機理
β-MNQ 的傳統工業合成路線（ 圖式 2） 是以β-甲基萘（ β-MN） 為原料，在氧化進程中，利用 β-MN 分子上不同位置的甲基組分的活性不同這個特點，獲得 β-MNQ 產品； 即 α-位的碳原子更活潑，也更易被誘導氧化成醌類基團，其輕度氧化產物就是 β-MNQ.該方法常以冰醋酸為介質，采用硫酸催化鉻酸或重鉻酸鈉在 60 ~ 90℃ 下進行氧化[3,4],并通過鉻鹽計量氧化 β-MN 來實現，收率一般在 30% ~60%.但每生產 1 Kg 目標產物的同時往往會有 18 Kg 無機廢料產生[5],對環境污染嚴重； 此外，所用溶劑多為強酸類，對反應裝置腐蝕性較強，對實驗及工作人員人身安全也危害較大，且反應產物收率較低[6].
2 催化氧化合成技術體系及研究進展
傳統工業方法生產 β-MNQ 過程因鉻金屬污染、生產效率低等問題[7,8]而與當前“綠色化學”生產要求格格不入。針對這些問題，人們在隨后的工業化生產工藝中進行改進或采用新的合成方法，但各自仍存在很多亟待解決的難點（ 見表 1） ,因此，需要開發出新合成技術或路線以改進甚至替代當前 β-MNQ 合成現狀。2. 1 以 β-MN 為原料直接合成 β-甲萘醌==β-MN 多存在于煤焦油餾分或石油裂解渣油中，易被直接提取得到； 若采用有效氧化方法將其直接轉化成 β-MNQ,可提高產品附加值。因此，以 β-MN 為原料進行生產合成也是最為實際的發展方向。
2. 1. 1 液相化學氧化法
液相氧化反應體系中，催化活性組分類別會對 β-MNQ 的合成效果產生重要影響。就目前研究而言，人們普遍認為，利用H2O2的強氧化性，通過對醋酸氧化而生成的過氧醋酸中間物種（ 式 1） 可作為催化活性組分，通過對 β-MN 的適度氧化可高效合成 β-MNQ.因此，研究者們多圍繞對以 H2O2作為氧化劑、冰醋酸為反應介質的催化氧化體系進行深入研究。
CH3COOH + H2O \ue5c6→2CH3COOOH + H2O（ 1）2. 1. 1. 1 非金屬催化劑 以往研究發現，在酸性介質條件下，通過向反應體系直接加入過氧乙酸并參與氧化反應的方式就可以獲得目標產品 β-MNQ,收率為 40% 以上[9,10].但是，過氧乙酸自身物化性能并不穩定，極易發生分解，導致反應活性大幅降低； 同時，高濃度 H2O2與乙酸酐相互作用會生成易爆的二?；^氧化物，存在安全隱患，操作條件苛刻[11].此外，部分方法以濃硫酸為酸性介質會對設備有腐蝕作用。
Sankarasubbier 等[12]經研究發現，若直接以醋酸為催化劑，H2O2為氧化劑，在一定反應條件下，收率最高可達 86%.他們認為，醋酸強度對反應物轉化率影響明顯，即醋酸強度與反應物轉化率成正比。之后，在此基礎上雖進行相關改進研究[7,13 ~21],但合成過程中，產物分離過程非常復雜且催化劑回收工序復雜、生產成本較高，不利于工業化生產。
2. 1. 1. 2 金屬催化劑 利用金屬催化劑活性高、易分離、環境友好等特點，研究者們在 β-MNQ 合成反應中相繼開發出一系列不同類別的金屬催化劑并研究比較各自在氧化反應中的催化性能。這其中包括： 含有機配體的金屬配合物催化劑、金屬氧化物及金屬鹽催化劑、雜多酸催化劑、負載金屬型催化劑、金屬雜原子分子篩。
（ 1） 在含有機配體的金屬配合物催化劑中，與配體鍵合的過渡金屬物種具有將氧原子向反應底物傳送的特性，因此，在有機化合物的選擇氧化反應過程中，該類催化劑可顯示出較好的催化氧化活性，正逐漸受到人們的關注。
Yan 等[22]以錳酞菁為催化劑，采用將稀H2O2與一定量過氧乙酸混合作為氧化劑的方式，對 β-MN 進 行 氧 化 制 β-MNQ,產 率 最 高 達60. 5% .為提高金屬配合物催化劑的穩定性，Alexander 等[23]將金屬酞菁活性組分固載于中孔或無定形硅材料載體上，經研究發現，收率最高可達34%.隨后，Serhan 等[24]率先將含有機膦配體的金 屬 鉑 的 Pt-（ DIPAPTES） Cl2或 鎳 的 Ni-（ DIPAPTES） Cl2配合物固載在 SiO2載體上，通過研究比較發現，含有機膦配體的金屬鉑配合物氧化作用明顯，β-MN 轉化率為 87. 8%,產物收率最高達 50. 1%.雖然含有機配體的金屬配合物催化劑在氧化反應中具有較高催化氧化活性，但因其催化劑價格昂貴或難以回收再利用，制約了此類催化劑在工業中的應用。
（ 2） 在金屬氧化物及金屬鹽催化劑的早期研究中，人們發現金屬氧化物甲基三氧化錸對 β-MN氧化制 β-MNQ 的反應具有極高的催化活性，從而引起研究者的關注。Adam 等[25]以及 Wolfgang 等[26]先后考察了甲基三氧化錸對 β-MN 的氧化活性，以 H2O2為氧化劑條件下，均可獲得反應物轉化率 90% 以上的實驗結果，但由于使用高濃度（ 85%） H2O2,反應過程易引發爆炸危險。
1[27]和 Kholdeeva 等[28]分別報道了以三價鐵為活性組分的金屬鹽為催化劑用于β-MN 的催化氧化反應，同樣可獲得較高的轉化率。該反應氧化過程被普遍認為是，β-MN 在三價鐵作用下，先生成 2-甲基-1-萘酚，接著由 H2O2再進一步氧化得到目標產物。然而，該方法對目標產物選擇性并不高，導致產品收率非常低且反應過程中易產生難分離的副產物 6-甲萘醌。
（ 3 ） 具 有 Keggin 結 構 的 磷 鉬 釩 （ H3 + nPMo12 - nVnO40（ HPA-n） ） 雜多酸及其鹽類對 MN氧化反應具有很好催化性能。其氧化反應一般在雙相溶劑（ 即含體積分數 50% ~90% 乙酸和 0. 2~ 0. 8mol / L 硫酸） 水溶液中進行，在 β-MN 與雜多酸摩爾比為 2∶ 1 ~10∶ 1、反應溫度 120 ~140℃、氧氣壓力 0. 3 ~0. 8 MPa 條件下，β-MN 轉化率為78% ,β-MNQ 選擇性則可達到 82%[29].
Matveev 等[30]以磷鉬釩雜多酸 H5PMo10V2O40為催化劑對 β-MN 進行氧化反應，反應在水相和有機相的雙相溶劑介質中進行，其中反應物及產物存在于有機相，催化劑存在于水相。反應后，β-MNQ 選擇性最高達到 89% .靳會杰等[31]則采用雜多酸 H4PMo1 1V1O40為催化劑，在添加 1 %表面活性劑條件下，產物收率為 15% 左右。采用雜多酸催化劑進行催化氧化反應的優勢在于所需反應溫度較低，產物選擇性較高； 但其自身酸性較高對反應設備腐蝕性較大，且部分需加壓進行氧化反應對設備密封性能要求較高，工業化應用較為困難。
（ 4） 負載金屬型催化劑因在催化氧化有機分子方面具有選擇性好、活性高以及多相易分離等特點，而成為近年來人們研究的熱點之一。
Yamaguchi 等[13]報道了以負載型鈀鹽為催化劑，催化 H2O2氧化 β-MN 制 β-MNQ 的方法。實驗結果表明，以高氯酸鈀、硫酸鈀或醋酸鈀為活性組分均可使反應底物轉化率達到 91% 以上，而收率最高為 60%.依照此研究思路，李東軍等[32]
選用具有介孔孔徑尺寸且熱穩定性較好的 HMS分子篩材料為載體，WO3為主要活性組分，以稀H2O2（ 30%,質量分數，下同） 為氧化劑，β-MNQ選擇性及收率可分別達到 51. 7% 和 46. 9%.從研究結果來看，負載金屬型催化劑普遍在 β-MN液相氧化反應中體現出較高氧化活性，但在目的產物選擇性方面還有待進一步提高。
（ 5） 自 Taramasso 等[33]首次報道合成出 B-Si-ZSM-5 雜原子分子篩起，人們對金屬雜原子分子篩的合成及應用就產生出極大興趣，特別是其在對有機大分子部分選擇氧化反應具有較高催化活性方面； 其原因主要在于骨架金屬雜原子與 H2O2相互作用可生成過渡態的過氧化金屬活性物種，如骨架鈦活性物種（ 圖式 3） 等，起到了可傳輸氧原子到反應底物分子上的作用。該催化特性也為制備 β-MNQ 開辟出新的環境友好合成路線。劉興泉等[34]提出以鈦硅分子篩（ TS-1） 為催化劑，稀 H2O2為氧化劑，冰醋酸為溶劑，在 70 ~85℃ 下反應 2 ~ 4h,目標產物收率可達 78% 以上。
他們認為具有擇形催化作用的鈦硅分子篩對氧化性能提升起關鍵作用，但后續研究工作暫未見報道。Narender 等[35]和 Zi 等[36]則分別以具有規則孔道及較大孔徑的 Se-MCM-41 和 La-MCM-41 分子篩作為催化劑，目標產物收率均達到 70% 以上。若能夠較好解決其分子篩水熱穩定性較差的問題，則該種催化氧化體系將具有較好的應用前景。
此外，研究者們對于該反應體系中 β-MN 氧化生成 β-MNQ 的反應機理過程也進行了分析和討論。迄今為止，人們對此氧化反應過程持兩種不同觀點[11]: 一是環氧化過程（ 式 2） ,即： 在過氧乙酸作用下，β-MN 通過氧化反應，首先生成含二羥基的萘酚物種，隨后，該物種將被進一步迅速氧化并生成最終產物 β-MNQ; 另一為芳環取代過程（ 式 3） ,持這一觀點的研究者認為，在強酸和氧化劑 H2O2作 用 下，可 先 分 別 得 到 質 子 化 物 種CH3CO3H2+和 H3O2+; 而在 β-MN 上則會發生由CH3CO3H2+引發的芳環上的親電取代過程，同時在區域選擇作用影響下，在富電子區域發生取代反應，得到產物 β-MNA.從目前研究來看，由于這兩種觀點均有相應的實驗數據予以支持，因此，暫無法完全確定哪種觀點更為確切。除此之外，研究者們還嘗試采用其他不同氧化劑[37,38]及反應介質[39 ~41]對 β-MNQ 的催化氧化合成進行研究，但在環境友好及反應效率等方面還需進一步改進。
2. 1. 2 氣相直接氧化法 采用液相化學氧化法進行氧化 β-MN 制 β-MNQ 的研究相對較多，但多為間歇式反應，無法實現連續生產過程，限制了其工業化應用。
為解 決 這 一 問 題，在 20 世 紀 80 年 代，Shapovalov 等[42]以釩-鈦為催化劑，在 360 ~390℃下經活化后采用空氣對 β-MN 進行氣相選擇氧化，β-MNQ 收率為 29%,但同時也存在鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐、CO 以及 CO2等多個副產物。針對釩系金屬氧化物對氣相氧化 β-MN 反應具有相對較高活性的特點，日本 Kogyo Gijutsuin 公司[43]研制出以 V2O5負載的 MgO 和 K2O 為催化劑，在熱空氣條件下，獲得 12. 1% 單程轉化率。莊淑娟等[44]則嘗試以 V2O5為活性組分，粗孔硅膠為載體，參與氣相催化氧化制 β-MNQ 反應中，β-MN 的轉化 率 為 69%,但 目 標 產 物 選 擇 性 過 低，僅為 12%.
從以上可以看出，該合成方法所得產品收率較低，從而導致以氣相直接氧化合成 β-MNQ 的研究報道并不多，但該方法卻為直接氧化 β-MN 合成 β-MNQ 提供了新的思路。這種催化氧化方法不僅環境友好，符合國家節能減排需求，而且連續式氧化反應過程也與工業生產要求相吻合，若能夠研制出合適的高效催化材料則應用前景廣闊。
2. 1. 3 間接電氧化法 間接電氧化法是發展較快的清潔合成技術之一。該方法主要通過對含鉻或鈰等金屬廢液的電解再生，以實現氧化反應閉路可循環。
之前的合成研究工藝大多采用價格昂貴的金屬鉑為陽極材料且反應中的副產物 6-MNQ 也未得到有效分離和回收利用[45,46].針對這一問題，徐海升等[47 ~50]進行改進，他們以 Ti/PbO2為陽極，Pb 為陰極，硫酸為支持電解質； 采用 Cr6 +/Cr3 +為氧化介質，四丁基溴化銨為相轉移催化劑，進行“槽外式”間接電氧化 β-MN 制 β-MNQ 的研究并成功實現了工業化，β-MNQ 收率為 62. 5%.
但該工藝仍存在反應步驟繁瑣、設備投資大、反應體系中鉻離子濃度過高、鉻酐損耗量大等缺點。
隨后，宋成盈等[51]在其研究基礎上采用“槽內式”間接電氧化法。該工藝可實現同一裝置中原料連續加入和產品連續移出。在優化反應條件下，β-MNQ 選擇性可達 71. 9%,明顯高于“槽外式”間接電氧化法的合成效果； 但該法仍不能有效避免鉻金屬對環境造成的較大污染。
之后，雖以鈰金屬代替鉻金屬作為活性組分[52],生成的 Ce3 +可由電解氧化再生為 Ce4 +,從而解決含鉻廢液問題，β-MNQ 平均收率達 68%;但由于 MN 不溶于水，致使兩相間反應速度緩慢，而且鈰鹽價格較昂貴，溶劑消耗量較大。此外，副產物 6-MNQ 也未能加以回收利用。
2. 1. 4 微波輻射法 微波輻射可使部分化學分子通過吸收微波提供的能量以提升反應溫度，加快反應速率，其加熱效果優于普通熱源加熱。利用這一特點，人們將這一技術用于有機物催化加氫、烷基化等反應并取得不錯反應結果。王龍龍等[53]
采用這一技術研究稀 H2O2對 β-MN 的氧化效果。結果表明，反應體系僅通過 2min 微波輻射就有 β-MNQ 生成，產率最高可達 61%,反應條件溫和、反應速率高、操作簡單，符合綠色合成要求。
但該方法暫時還停留在基礎研究階段，需做深入研究。
2. 2 以其他化合物為原料合成 β-MNQ==以 β-MN 為原料生產 β-MNQ 往往伴隨有多種副產物生成，如 6-MNQ 及甲基氧化產物等，這導致目標產物收率偏低。因此，為獲得更高生產效能，一些研究者轉而選取 β-MN 以外的其他化合物作為原料并開發相應的催化氧化合成體系；這其中，甲萘酚（ MNL 或 2MN-OH） 因其具有對目標產物高選擇性及極少副產物的優勢而獲得較多關注。
Gaudemer 等[54]曾以有機鈷為催化劑，氧氣為氧化劑，由 MNL 成功合成出 β-MNQ 且收率高達 100%.Matveev 等[30]則采用磷鉬釩雜多酸或雜多酸鹽作為可逆性氧化劑，目標產物收率同樣很高，達到 85% ~90%.但因所使用催化劑皆含重金屬原子，不符合綠色催化要求。
為減少對環境的破壞，同時也提高催化劑的可重復使用性，研究者們分別選用金屬雜原子分子篩或通過固載化方法獲得負載活性組分的材料作為 催 化 劑，如 Ti-MMM-2[55]、Ti-SBA-15、Ti-MCM-41[56]以及四磺酸基鐵酞菁（ FePcS） 固載化制得的 FePcS-SiO2、負載金組分的碳納米管或聚苯乙烯[57 ~60]等，用于對 β-MNL 的催化氧化研究。
結果表明，這些催化材料均可獲得較高的目標產物收率，特別是以金屬雜原子分子篩為催化劑情況下，β-MNQ 收率甚至高達 90% 以上，工業應用潛力巨大。
除此之外，人們同時也開發出其他原料合成β-MNQ 的方法。例如，Gaertner 等[61]采用乙酰丁二烯與 2-甲基苯醌進行加成反應，通過脫乙?；椒ǔ晒铣沙?β-MNQ.Kim 等[62]在乙腈/甲醇中采用有機鈷絡合物 CH3CoB （ B 為吡啶等） 對1,4-萘醌進行烷基化反應，獲得產品 β-MNQ 的收率最高達 43%.Torii 等[63]在酸催化作用下以丁二烯與 2-甲苯醌為原料先合成出 2-甲基-5,8-二氫-1,4-萘二酚中間體，后通過電化學方法在MeCN-t- BuOH（ 9 /1） -LiClO4-Pt 體系中再進一步反應得到 β-MNQ,產品收率高達 90% 以上。Joo等[64]在其專利中提到同樣以 2-甲苯醌和丁二烯為原料，通過 Diels-Alder 反應，產品 β-MNQ 收率高達 100%.周國權等[65]采用加壓氧氣對間甲酚進行催化氧化，先合成得到 2-MNQ,后在加壓和有二甲基亞砜存在條件下再與 1,3-丁二烯進行 Diels-Alder 加成反應通過直接氧化脫氫生成產物 β-MNQ,產品收率為 75%,但反應工藝過程過于復雜繁瑣。
選取除 β-MN 以外化合物作為原料，在氧化合成 β-MNQ 反應中均具有很高目標產物收率，為高效生產 β-MNQ 提供新選擇，但部分合成方法的工藝過程過于繁雜。
3 結語
雖然采用除 β-MN 以外的化合物為原料進行β-MNQ 合成生產具有很高收率，但結合實際情況來看，國內的 β-MN 資源相對更豐富（ 多來自于煉焦廠副產品） 且以其為原料直接合成 β-MNQ 所能產生的附加值也更高。因此，開發以 β-MN 為原料的新型環境友好催化氧化合成體系仍將是未來研究的主線，但同時也存在著挑戰，需要在以下幾方面著重改進和關注：
（ 1） 催化劑選取及合成。在考慮催化劑自身活性、使用壽命、對目標產物選擇性及制備成本的同時也要考慮其分離性。開發具有高活性、高選擇性且易分離的金屬雜原子分子篩或負載金屬型催化劑將是當前的一個重要研究方向。
（ 2） 反應介質的選擇。所選用的溶劑應對原料及產物溶解性好、毒性小且對設備腐蝕性小甚至是無腐蝕，同時最好還能夠提供酸性的反應環境。離子液體對氧化劑和反應物具有良好溶解能力并能夠提供相對穩定的氧化環境，且酸性離子液體的腐蝕性很小，故以酸性離子液體為反應介質是可行的研究嘗試。
（ 3） 催化氧化反應工藝體系優化。多注重合成工藝設備及流程設計的合理性，盡可能彌補或避免合成方法自身存在的不足，最大程度發揮催化氧化反應效能，比如實現液相氧化的連續化生產工藝過程。
參 考 文 獻
[1] 郭祥群，許金鉤，趙一兵。 高等學?；瘜W學報，1992,13（ 9） : 1199 ~1201.
[2] 陳本懋。 生命的化學，1991,11（ 4） : 27.
[3] K K D Kasei. JP,10245358,1998.
[4] D V Eremin,L A Petrov. Russ. J. Appl. Chem. ,2011,84（ 6） : 988 ~992.
[5] R A Sheldon. Top. Curr. Chem. ,1993,164: 21 ~43.
[6] W Bonrath,T Netscher. Appl. Catal. A: Gen. ,2005,280（ 1） : 55 ~73.
