原位組織工程技術是運用組織工程學基本原理通過一些方法誘導缺損組織局部細胞（ 包括前體細胞及成體干細胞） 和血液循環中的功能細胞發生遷移、歸巢、增殖與分化，形成新的組織以修復缺損?；谮吇蜃拥淖饔迷?，增加缺損組織內趨化因子的濃度和動員骨髓干細胞進入血液，為組織創傷修復提供干細胞來源將是提高原位組織工程技術療效的重要策略。增加趨化因子的濃度可通過外源性趨化因子的加入和趨化因子滅活酶的抑制來實現，而動員骨髓干細胞進入血液亦有藥品及細胞因子可供選擇。
因此，提出基質細胞衍生因子（stromal cell de-rived factor-1,SDF-1） 和甲狀旁腺激素 （parathyroidhormone,PTH） 聯合應用介導的對干細胞的推和拉雙向效應可以促進組織再生的策略，即通過全身間歇性應用PTH動員骨髓基質細胞進入血液，并抑制蛋白二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV） 對SDF-1的降解，同時局部應用SDF-1的緩釋劑以趨化募集干細胞歸巢至創區。
1 SDF-1在組織再生中的作用
1. 1 SDF-1具有趨化募集干細胞的作用
SDF-1 / CXCL12屬于趨化因子家族CXC亞族，通過激活其G蛋白偶聯的受體CXCR4發揮其重要作用[1].在細胞功能水平，SDF-1和CXCR4的結合會導致細胞骨架的重排和整合素的激活，最終介導功能性的CXCR4細胞沿SDF-1的濃度梯度遷移。骨髓造血細胞、造血干細胞、間充質干細胞和內皮祖細胞表達CXCR4.在受損的小鼠大腦、心臟、肌肉、肝、腎、皮膚及骨愈合過程中，受損部位SDF-1的升高可作為潛在的趨化劑，募集血循環或局部表達CXCR4的干細胞和前體細胞，并促進其產生特異性的組織分化來修復創傷。
在創傷組織局部釋放的SDF-1能夠募集循環中的間充質干細胞（mesenchymal stem cells,MSCs） 和前體細胞到達心臟[2]和肌肉[3]的缺血損傷部位。SDF-1對MSCs的促遷移效應不僅僅是其本身對細胞的誘導效應，還對其他促趨化和遷移的細胞因子具有促進和協同作用[4].
SDF-1 / CXCR4軸在組織的修復和再生中發揮重要作用。研究表明在小鼠成骨不全征模型中，SDF-1 / CXCR4軸能促進MSCs遷移至骨和骨髓，改善骨骼力學性能[5].在小鼠心肌梗死模型中，使用低濃度的AMD3100作為CXCR4的拮抗劑，可以使CD34+ / CD45 +,CD34 + / CD45 + / CXCR4 +,lin-/ Sca-1+ / c-kit+干細胞的數目減少，心肌梗死后的重建受損（ 心肌梗死的面積增大，左心室心肌明顯變?。?,心臟的收縮和舒張功能下降，新血管形成減少，心肌灌注減低[6].
1. 2 SDF-1能夠顯著減輕急性炎癥反應
炎癥和低氧對調節SDF-1 /CXCR4軸起重要作用。小鼠牙周缺損區低氧的條件下，缺損區周圍SDF-1的表達增加[7].SDF-1不僅能募集循環或局部表達CXCR4的MSCs參與特異性的組織器官修復和再生，而且能夠顯著減輕急性炎癥反應[8].
2 PTH在組織再生中的作用
PTH是由84個氨基酸組成的多肽，是一種可以調節鈣和磷酸鹽的體內平衡的激素，是唯一經美國FDA批準的用于治療骨質疏松的骨合成代謝藥物。Per-1基因是生理節奏調節基因的主要成員，Per-1基因在骨中表達，也在成骨細胞系中表達，PTH信號可以激活Per-1基因的表達和形成正反饋發揮骨合成代謝作用[9].間歇性應用PTH對骨合成代謝具有促進作用。體外實驗證明間歇性應用PTH增加了鈣離子的熒光強度和MSC的增殖[10].體內實驗證明間歇性應用PTH時，骨的體積、密度和強度均增加[11].也有研究證明間歇性應用PTH初期能刺激軟骨細胞的增殖、分化和MSCs的成軟骨分化，促進軟骨再生[12].Bmi1基因缺陷的小鼠注射PTH治療，能通過改善造血微環境和活化Notch通路部分救助造血的缺陷[13].
2. 1 PTH具有干細胞動員效應
缺血性中風的小鼠間歇性應用PTH能夠動員骨髓內皮干細胞（endothelial stem cells,ESCs） 內皮祖細胞（endothelial progenitor cells,EPCs） 進入外周血，促進血管生成，成神經細胞遷移，缺血后的大腦神經形成，改善局部的血供[14].在小鼠的心肌梗死模型中，應用PTH能夠有效動員骨髓基質干細胞進入血液并且促進干細胞遷移至缺血心臟，進而改善心臟功能[15].
PTH介導的干細胞動員基于骨髓中的成骨細胞活化，這種活化導致造血干細胞的生存和自我更新能力增強，以及細胞因子的分泌包括粒細胞集落刺激 因 子 （granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）。在G-CSF基因敲除的小鼠心肌梗死模型中，對骨髓細胞（bone marrow-derived cells,BMCs） 的動員作用完全被阻斷，說明PTH介導的干細胞動員依賴于G-CSF的釋放； 在野生型和G-CSF基因敲除的小鼠心肌梗死模型中，遷移至缺血心臟的BMCs均增加，說明BMCs募集至缺血心臟不依賴于G-CSF的釋放[16],這是由于G-CSF介導的蛋白酶活化可以導致CXCR4的裂解，進而影響SDF-1作用的發揮，降低其對BMCs的募集能力[17].
應用PTH后的的保護效應主要由于增加了動員歸巢至缺血臟器的骨髓基質干細胞。PTH介導的干細胞動員依賴于G-CSF的釋放。PTH通過調控SDF-1 /CXCR4軸促進干細胞歸巢、增殖和分化。
