細胞凋亡是一種生理性和主動性的細胞死亡，主要包括外源性的死亡受體途徑、內源性的線粒體損傷途徑和近期發現的內質網應激途徑。細胞凋亡時，內質網 （ endoplasmic reticulum,ER） 發生擴張，與細胞膜融合。
內質網是細胞內重要的細胞器，分為粗面內質網和滑面內質網。內質網不僅是蛋白質合成后折疊、運輸的場所，也是細胞內 Ca2 +儲存及膽固醇、類固醇和許多脂質合成的主要場所。在多種生理或病理條件下，如蛋白質糖基化的抑制、鈣離子的流失及氧化還原狀態的改變都會引起未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內質網內的堆積，從而損傷內質網的正常生理功能，即為內質網應激 （ ER stress,ERS） .在這種條件下，內質網通過激活未折疊蛋白反應 （ unfolded protein re-sponse,UPR） ,暫停早期蛋白質的合成，減少未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在內質網內的聚集，從而恢復細胞的正常生理功能，保護細胞。但如果內質網應激反應持續進行或無法緩解，信號就會由促生存轉向促凋亡，最終引起細胞凋亡。
1 ERS 與 UPR 關鍵性因素
1. 1 伴侶蛋白 GRP78
葡萄糖調節蛋白 78 （ glucoser egulatedp rotein,GRP78） 為熱休克蛋白 70 （ Hsp70） 家族成員[1].除位于內質網，GRP78 還被發現位于細胞質、線粒體、細胞核和腫瘤細胞的表面[2 -3].作為一種分子伴侶蛋白，GRP78 能夠在低氧、低糖、低 Ca2 +等應激狀態下大量表達，參與蛋白質的折疊和轉運，從而維持內質網的穩態，保護細胞。
正常生理情況下，GRP78 在內質網膜上分別與 3種轉膜蛋白 （ inositol - requiring kinase/endoribonucle-ase 1,IRE1; protein kinase activated by double - stran-ded RNA （ PKR） - like ER kinase,PERK; activatingtranscriptionfactor 6,ATF6） 的管腔域部分以非共價鍵的形式結合在一起，使得其處于一種無活性的狀態。
但當內質網處于應激狀態時，錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白就會在內質網內大量堆積，GRP78 與 IRE1、PERK、ATF6 解離，進而結合錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白，一方面將錯誤折疊蛋白運輸回胞質，經 26S 泛素酶降解； 另一方面利用 ATP 水解的能量去加速蛋白質的折疊，使正確折疊后的蛋白質運送到高爾基體，從而促進新生蛋白質的正確折疊和防止錯誤折疊、未折疊蛋白質的積聚[4].而解離后的 IRE1、PERK 和 ATF6 則分別通過各自不同的信號通路引起下游的未折疊蛋白質反應。最終，內質網的生理功能恢復正常，GRP78 與 IRE1、PERK、ATF6 重新結合，活性再次被抑制。
1. 2 IRE1α - XBP1 通路
IRE1α 為內質網膜Ⅰ型跨膜蛋白，包括 N 端管腔傳感器結構域和 C 端胞質效應域，具有絲/ 蘇氨酸蛋白激酶和位點特異的核酸內切酶活性。在正常情況下，IRE1α 和 GRP78 結合在一起，處于無活性狀態。
但當錯誤折疊蛋白或未折疊蛋白在內質網內大量積累的時候，IRE1α 則與 GRP78 解離，解離后的 IRE1α在膜上發生寡聚化，并且胞質域發生自身磷酸化[5].激活的 IRE1α 剪接由 ATF6 誘導表達的 XBP -1 前體mRNA 分子內 26 bp 的內含子，剪切后的 mRNA 發生翻譯框轉移，編碼產生一個 41 ku CREB/ATF 含 b -ZIP 結構域且有活性的轉錄因子 XBP - 1s （ X - boxbinding protein - 1 splicing）[6].XBP - 1 在 UPR 靶基因的啟動子區結合 UPR 元件 （ UPRE） 和內質網應激反應元件Ⅰ和Ⅱ （ ERSE - Ⅰ和 ERSE - Ⅱ） ,促進UPR 相關蛋白的表達，以減輕或中止 ERS 反應，從而恢復細胞內環境穩態。
除了細胞保護功能外，IRE1α 還能夠引起細胞的凋亡[7].激 活 的 IRE1,其 胞 漿 的 酶 結 構 域 連 接TRAF2 （ TNF - receptor - associated factor2） ,與 ASK1（ apoptosissignal - regulating kinase 1） 共同形成 IRE1- TRAF2 - ASK1 復合物，從而活化下游的 JNK （ Jun- N - terminal kinase） 和 p38 MAPK （ mitogen - acti-vated protein kinases）[8].活化后的 JNK 可從細胞質轉移到細胞核中，通過磷酸化激活 c - jun、c - Fos、EIK - 1 等轉錄因子，調節下游凋亡相關靶基因的表達。另外，JNK 不僅磷酸化 Bcl - 2 抑制其抗凋亡活性，也 可 以 磷 酸 化 Bim、Bax 增 加 其 促 凋 亡 功能[9 -11].激活的 p38 MAPK 磷酸化 CHOP,誘導促凋亡基因 Bim 和 DR5 的表達增加，并抑制抗凋亡基因Bcl - 2 的表達，從而引起細胞的凋亡。最近，RIDD（ regulated IRE1 - dependent decay of mRNA） 被發現存在于昆蟲 （ 果蠅屬） 和哺乳動物 （ 小鼠） 的細胞中，能夠選擇性的降解編碼折疊蛋白的 mRNA,其持續活化能夠推動細胞的死亡[12 -13].IRE1α 還能夠剪切 microRNAs,調控 caspase 家族細胞死亡蛋白酶的表達水平。
1. 3 ATF6 通路
ATF6 是內質網上 Ⅱ 型跨膜蛋白， 屬于 ATF /CREB （ ATF / cAMPresponseelement - binding） 轉錄因子家族成員。哺乳動物細胞一般包括 ATF6α 和ATF6β 兩種亞型[14],N 端位于細胞質，含 b - ZIP 的轉錄激活功能域，C 端位于內質網腔內，具有多個應激響應結構域。在正常情況下，ATF6 主要以酶原形式存在于內質網； 而當發生內質網應激時，ATF6 與GRP78 解離，轉運到高爾基體，分別在絲氨酸蛋白酶位點 1 （ site -1 protease,SP1） 和非金屬蛋白酶位點 2 （ site -2protease,SP2） 處被剪切成只含有 N 端胞質結構域的 50 ku 活性片段。作為轉錄因子進入細胞核，促進啟動子中含有 ERS 元件 （ ERSE - Ⅰ、ERSE - Ⅱ） 、UPR 元件 （ UPRE） 和 cAMP 響應元件（ CRE） 的基因轉錄，提高 ERAD （ ER - associateddegradation） 和 EDEM （ ER degradation - enhancing -mannosidase - like protein） 基因的表達水平，并且除了調節 XBP1 的基因表達，還會直接和 XBP1 蛋白作用，促進 UPR 相關蛋白的表達，從而減少未折疊蛋白或錯誤蛋白在內質網處的積聚，緩解內質網應激對細胞的損傷[15].
