腫瘤是嚴重危害人類健康的惡性疾病,國際癌癥研究機構\\(IARC\\)最新調查結果顯示在 2012年全球癌癥新發病例達 1410萬,癌癥死亡率更是高達 51.85%。其中乳腺癌新發病例為 170萬,占癌癥總數的 11.9%。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,同時也是女性癌癥死亡的最主要原因,在 2012年乳腺癌死亡率高達 30.7%。據統計,我國每年女性乳腺癌發病 16.9萬,是女性第二位最常見惡性腫瘤;26.63%的高死亡率也使得乳腺癌成為我國女性常見惡性腫瘤主要的死亡原因并且發病率和死亡率呈上升趨勢。在現行的診療方法中對乳腺的診斷及預后的評估主要集中在臨床方面\\(解剖、形態和病理學\\),盡管建立了完善的評估標準及診療技術的改進,由于乳腺癌存在廣泛的遺傳異質性,患者的預后仍然不容樂觀,因此,尋找特異性的靶點將成為乳腺癌診斷及治療的最佳選擇。近期研究表明,乳腺癌患者的死亡主要是由于乳腺癌細胞對身體其他器官的侵襲。

分化型胚胎軟骨發育基因 1作為轉錄調節因子參與多種通路,能夠多種途徑的影響癌癥進程,與乳腺癌的發生發展關系密切。

1、 分化型胚胎軟骨發育基因 1

分化型胚胎軟骨發育基因1\\(differentiatedembryo-ehon\ue011drocyteexpressedgene1,DEC1\\),定位于人類染色體 3p25.3-26,含有堿性螺旋 -環 -螺旋\\(bHLH\\)基元,是 bHLH蛋白家族新亞群的成員之一,于 1997年在人類軟骨細胞中分離得到,能夠通過 cAMP通路參與軟骨的形成,近期研究表明與腫瘤發生發展也關系密切。DEC1基因含有 412個氨基酸,在大部分胚胎和成人中表達,并能夠與 DNA綁定而發揮其轉錄抑制活性,還能與核糖核苷酸Ⅱ部分亞基相互作用,提示了 DEC1能夠通過調節基礎轉錄機器和組蛋白脫乙?；笇崿F轉錄抑制。DEC1基因的表達受到多種因素的影響,如電離輻射、缺氧、激素、生長因子和細胞因子等。

作為轉錄調節因子,DEC1與生物周期節律、分化、凋亡及缺氧反應性等緊密相關,同樣,DEC1在腫瘤細胞的增殖、分化及凋亡方面也發揮著重要的作用,并且與腫瘤的低氧狀態密切相關,它在腫瘤中的表達可能是腫瘤缺氧的一個直接標志,其活性對維持腫瘤細胞的能量代謝、促進血管生成及細胞凋亡起著重要的作用。DEC1在乳腺癌等多種腫瘤存在高表達,有研究認為 DEC1可作為預測對放療和化療后腫瘤預后反應性的標志。而其在乳腺癌的進程及相關研究中的潛在應用價值正在引起廣泛關注。

2、 分化型胚胎軟骨發育基因 1過表達與乳腺癌進程密切相關

ChakrabartiJ等應用免疫組織化學技術對 253例正常組織、原位癌及侵襲性乳腺癌組織芯片進行表達與病理相關性分析研究發現:分化型胚胎軟骨發育基因1\\(DEC1\\)的過表達與腫瘤細胞的侵襲性和惡性潛能關系密切,在乳腺癌中表現為:隨著腫瘤的進展,DEC1的表達水平從正常組織到原位癌再到侵襲性乳腺癌逐漸增高,即 DEC1的表達水平隨著乳腺癌浸潤性的增強而逐漸增加,因此,DEC1基因的表達可能參與加速乳腺組織發展為侵襲性乳腺癌的進程,并且,其表達強度與乳腺癌分級同樣成明顯的相關性。

2.1 分化型胚胎軟骨發育基因 1過表達參與乳腺癌的缺氧抵抗

近年來研究發現,腫瘤內低含氧量可以促進血管生成素蛋白的產生并加速腫瘤的進程,同時,缺氧能夠強烈誘導DEC1的表達上調,表明低氧環境下 DEC1的表達水平與腫瘤的分化和凋亡潛能有關聯。腫瘤細胞,尤其是惡性腫瘤能夠抵抗腫瘤細胞的凋亡而在低氧和營養缺乏的環境中生存,其中,分化型胚胎軟骨發育基因 1起到了關鍵作用,DEC1過表達在普通條件下會引起細胞周期阻滯,但是在低氧和缺乏營養的情況下,DEC1可能激活一個獨特的抗壓通路,通過誘導抗凋亡蛋白的上調來抑制細胞的凋亡,在乳腺癌中 DEC1高表達可促進侵襲性表型的發生,提示,乳腺癌在缺氧的條件可能需要增加表型的惡性程度以維持腫瘤細胞的生存。TurleyH等進行的正常組織和腫瘤組織中缺氧與 DEC1表達關系研究的結果發現,DEC1在乳腺癌壞死區附近高表達而在壞死區連接處表達降低,提示,DEC1的表達由于腫瘤缺氧而發生上調,這種表達上調可能是腫瘤缺氧的一個直接標志,但當發生極度缺氧時,其可能參與細胞的死亡。與此同時,研究人員還發現,作為低氧誘導因子 1\\(HIF-1α\\)的靶基因,DEC1在乳腺癌非壞死區存在過表達,提示腫瘤非壞死區同樣存在缺氧的情況,提示,乳腺癌細胞的增殖分化本身就會導致腫瘤內的缺氧,這就驅使了乳腺癌通過激活低氧誘導因子而維持腫瘤自身進展,從而導致DEC1在乳腺癌的非壞死區表達上調。進一步猜測 DEC1可能參與血管內皮生長因子 D\\(VEGF-D\\)對乳腺癌生理和病理方面的影響,在血管和淋巴重構及腫瘤的進程方面發揮著重要作用。因此,DEC1能夠調節腫瘤相關蛋白,在不同環境之下發揮不同的功能,并且在腫瘤組織中與細胞的激活壓力密切相關,當其在乳腺癌細胞中大量表達時,可能通過誘導抗凋亡蛋白上調而對抗腫瘤細胞的凋亡?？梢?缺氧環境下乳腺癌中低氧誘導因子1靶基因之一 DEC1的轉錄激活可能在乳腺癌的進程中發揮關鍵作用。

2.2 分化型胚胎軟骨發育基因 1通過參與通路影響乳腺癌的發生發展

LiuY等應用免疫組化技術對 147例乳腺導管癌樣本進行 DEC1與緊密連接蛋白\\(claudin-1\\)關系的研究,發現乳腺浸潤性導管癌中 DEC1表達增加,并且與乳腺癌分級緊密相關。同時,基底膜侵襲實驗也證明了 DEC1參與乳腺癌的侵襲。研究者認為,既然在腫瘤侵襲中細胞間的相互作用減弱和連接蛋白的表達降低起到了關鍵作用,那么,DEC1的表達上調可能會抑制連接蛋白的表達。在體外研究同樣發現,DEC1的表達降低會促進 claudin-1的升高,使乳腺癌細胞系 MCF-7和 MDA-MB-231侵襲性下降。因此 DEC1可能通過 claudin-1表達下調而提升乳腺癌侵襲的能力。

同時,DEC1作為轉化生長因子\\(TGF-β\\)通路的下游靶點,能夠被 TGF-β誘導進而表達上調,過表達的 DEC1誘導生成靶向抗凋亡的生存蛋白以增強乳腺癌細胞的生存能力從而抵抗血清缺乏導致的細胞凋亡,研究還發現,DEC1的表達水平會隨著 TGF-β的增強和抑制而發生變化。因此,在特定條件下激活細胞內源性的 TGF-β通路,對維持細胞的生存和轉移至關重要,而 TGF-β調節生存信號是通過其下游靶基因 DEC1完成的,提示,抑制 DEC1的功能,可能會對阻止乳腺癌的轉移提供幫助?？梢?DEC1抑制凋亡的功能與乳腺癌發展關系密切,DEC1可通過 TGF-β的調節而提升乳腺癌細胞的生存能力。另外,UjiK等進行 TP53突變與雌激素受體\\(ER\\)陽性乳腺癌的相關研究發現,TP53發生突變與 ER陽性乳腺癌的腫瘤體積及分級密切相關,且 TP53突變提示預后不良,而 DEC1是 TP53的相關靶基因,因此,DEC1似乎參與了雌激素受體通路與乳腺的預后關系密切。

2.3 分化型胚胎軟骨發育基因 1的 SUMO化參與了乳腺癌的惡性進程

DEC1的 SUMO化修飾與乳腺癌的發生發展以及周期節律調節關系密切。DEC1作為時鐘分子其自身的表達具有一定的周期節律性,并參與對多種時鐘基因的表達調控,其表達異常與腫瘤的發生發展密切相關。HongY等在乳腺癌細胞系 MCF-7饑餓處理后發現 DEC1的表達水平和 SUMO化程度均上調,并且與饑餓處理的時間呈正相關,表明來自饑餓處理的壓力可能通過 SUMO化來影響 DEC1的活性,推測,DCE1的表達和蛋白轉錄后的修飾可能導致腫瘤細胞復制的增強。同時,SUMO化能夠增強 DEC1的穩定性,并通過降低其對泛素化的敏感性來延長 DEC1的半衰期,并能夠加強其對 CLOCK/BMAL1調節轉錄活性的抑制,增加其在細胞核中發揮轉錄調控作用的時間,從而對 DEC1調控的靶基因的表達產生影響。還發現了 DEC1基因 SUMO化形式的翻譯后修飾與乳腺癌細胞生理節律的調節關系密切。探索正常組織與惡性腫瘤中間生理節律的不同,不僅對于探索癌癥發生發展的機制有幫助,而且,正常和腫瘤細胞中生理節律的不一致對促進抗癌藥物效果最大化也起到至關重要的幫助。因此,乳腺癌中 DEC1的 SUMO化不僅對其節律性產生影響,加速乳腺癌惡化進程,對乳腺癌的治療也提供了一定的思路。

3、 分化型胚胎軟骨發育基因 1在某些情況下參與乳腺癌細胞的凋亡

WuY等研究則發現,DEC1在經過紫杉醇誘導的乳腺癌細胞系 MCF-7中高表達,并且這種高表達主要集中在細胞核,似乎提示了,DEC1經過誘導后在乳腺癌細胞系 MCF-7中行使著某些功能。而抑制 DEC1的表達可減少多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解產物的數量,發現了 DEC1可能起到促進紫杉醇誘導細胞凋亡的作用,猜測,紫杉醇可能是 DEC1上游的作用分子,并且與能夠起到抗凋亡作用的 DEC2維持著乳腺癌細胞系 MCF-7中的生存平衡。由于腫瘤抑制基因 p53對腫瘤細胞的衰老起著重要作用,并有研究表明DEC1是 p53家族的一個重要靶基因,介導了 p53依賴的衰老,因此,經過紫杉醇誘導后 DEC1可能影響了 p53的表達,導致了線粒體損傷通路的激活,DEC1以 p53依賴的方式促細胞衰老。此外,在活體內研究還發現 DEC1的顯性負性突變體\\(dnDEC1\\)可以阻止乳腺癌細胞的肺和肝轉移。

可見 DEC1在乳腺癌的進程中似乎發揮著雙重的作用。

4、 展望

總之,鑒于分化型胚胎軟骨發育基因1\\(DEC1\\)在正常乳腺及癌組織中均表達,并且其表達增強與乳腺癌的侵襲能力緊密相關,所以在乳腺癌的進程中 DEC1基因的表達水平高低起到了關鍵作用。因此,檢測乳腺癌中 DEC1基因的表達程度有助于對乳腺癌的分級及惡性程度的判斷,便于乳腺癌患者早期發現及個體化治療策略的制定,為患者提供最佳的治療方案。此外,由于腫瘤細胞對低氧的耐受與 DEC1緊密相關,DEC1的靶向敲除可能誘導腫瘤細胞向壞死轉化,為乳腺癌的靶向治療提供新思路。