很多大型隨機臨床研究證實氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板作為一種通用型治療方案能夠有效降低心血管疾病的缺血性事件。然而這種通用型的治療方案忽略了抗血小板藥物的個體差異。這種差異主要表現為抗血小板藥物抵抗,尤其是氯吡格雷抵抗。來自很多觀察性研究的證據顯示氯吡格雷抵抗與PCI 術后缺血事件相關,尤其是支架內血栓形成。
然而,對于 PCI 術后氯吡格雷抵抗,目前并沒有明確推薦治療方案。臨床上,有通過加倍氯吡格雷劑量,或者加用西洛他唑來克服抗血小板藥物抵抗。新一代的抗血小板藥物替格瑞洛由于在 PLATO 研究中的良好效果,被歐洲指南推薦為急性冠脈綜合癥 PCI 的首選治療方案。有關替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中的療效目前尚不清楚。本研究通過血栓彈力圖評價替格瑞洛在氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者中的抗血小板療效。
1、 資料與方法
1. 1 研究對象:入選 2013 年 4 月至 2013 年 12 月入北京安貞醫院行擇期 PCI 的患者 34 例。入選標準:復雜病變:包括左主干病變,三支病變,慢性閉塞病變\\(CTO\\),嚴重鈣化需要旋磨病變;成功 PCI 治療;術前服用氯吡格雷負荷量 300 mg,之后改為 75 mg/d。
術前口服阿司匹林 300 mg,改為 100 mg/d。血栓彈力圖\\(TEG\\)篩查存在氯吡格雷抵抗:定義為二磷酸腺苷\\(ADP\\)誘導的血小板抑制率 <30%。排除標準:2 周內急性 ST 抬高心肌梗死患者;有出血史的患者;介入失敗患者;血小板計數 < 100 ×109L- 1;貧血\\( 血紅蛋白 <100 g / L\\) ;腎功能不全\\( 肌酐清除率 <30 mL/min\\) ;年齡大于 75 歲。
1. 2 血栓彈力圖: 使用 TEG 凝血分析儀 5000 型\\(Haemoscope 公司生產\\) ?？崭谷§o脈血后 2h 內按照廠家的指示檢測。試劑包括 Haemoscope 公司提供的高嶺土\\(含 1% 的 kaolin 液\\) ,激活劑 F \\(由蝮蛇血凝酶和血小板 XⅢa 因子混合而成\\) ,花生四烯酸\\(AA,1 moL / L\\)和 ADP \\( 2umoL\\)。使用4 個通道進行檢測:高嶺土;激活劑 F;激活劑 F 和 AA;激活劑 F 和 ADP; TEG 分析儀直接測出各通道最大幅度\\(Maximum amplitude,MA\\)。ADP 誘導的血小板聚集率由計算機軟件根據以下公式計算:血小板聚集率\\(%\\)=\\(MAADP - MAfibrin\\)/\\(MAthrombin - MAfibrin\\)× 100%;血小板抑制率\\( %\\) =1 - 血小板聚集率\\( %\\) 。\\(MAADP: ADP 誘導的血凝塊強度;MAfibrin: 纖維蛋白的凝塊強度; MAthrombin: 凝血酶誘導的凝塊強度\\)。
1. 3 研究方案:詳細記錄患者的病史,體檢資料和實驗室檢查,心電圖結果和治療方案 。PCI 術后第 3 天采取空腹靜脈血,經 TEG 證實存在氯吡格雷抵抗。次日停用氯吡格雷,改為替格瑞洛負荷量 180mg,隨后改為 90mg 每天 2 次。
1. 4 隨訪: 住院時間 4 - 7d,出院后 1 周門診復查TEG,繼續進行 1 月的門診或電話隨訪,并記錄相關不良事件。
1. 5 統計學分析:計量資料以 x珋 ± s 表示,計數資料以百分構成比表示。采用 SPSS 13. 0 統計學軟件進行數據統計。
2、 結 果
總共入選了 34 例復雜 PCI 的患者,其中男性 25例,女性 8 例,平均年齡為\\(60. 0 ± 14. 3\\)歲。其中左主干13 例,三支病變10 例,CTO 7 例,重度鈣化旋磨4例?？诜冗粮窭缀蠼?TEG 檢測 ADP 誘導的血小板聚集抑制率平均\\(21. 5 ± 5. 0\\)%,均存在氯吡格雷抵抗?；颊叩幕€臨床特征見表 1 - 3?；颊叩墓诿}病變和介入情況見表 4、5。住院期間和隨訪期間未出現不良心血管事件。有 3 例患者出現輕微呼吸困難,堅持服藥后緩解。2 例患者出現心動過緩,停用倍他樂克后好轉。1 例患者在出院 3d 后出現嚴重皮疹導致停藥。服用替格瑞洛后,出院 1 周門診復查 TEG 顯示ADP 抑制率達到\\(56. 6 ± 16. 7\\)% ,與口服氯吡格雷后相比差異具有統計學意義 P < 0. 001\\),有 85. 3% \\(29例\\)的患者 ADP 抑制率 >30%。
3、 討 論
聯合應用阿司匹林和一種 P2Y12 受體阻滯劑抑制血小板活性的雙聯抗血小板策略能夠有效預防 PCI患者的缺血性事件。這種通用型的治療方案主要基于臨床研究證據。在國內應用最廣泛的 P2Y12 受體阻滯劑是氯吡格雷。但是研究顯示氯吡格雷的藥代動力學個體差異很大。雖然氯吡格雷抵抗的定義不一,其發生率大概在 4% 到 30%左右。在過去的十年內,大量的觀察研究顯示氯吡格雷抵抗和 PCI 術后缺血事件,尤其是支架內血栓的相關性。盡管最新的 PCI 指南并不推薦常規檢查血小板功能,但是對于高危 PCI 患者,篩查血小板功能以指導臨床是 IIb類推薦。本研究采用改良 TEG 法檢測氯吡格雷相關的血小板聚集率。既往的研究證實,改良 TEG 法與以前的"金標準" 光比濁法對于檢測阿司匹林和氯吡格雷相關的血小板聚集率有很好的相關性。
對于 PCI 術后氯吡格雷抵抗,目前并沒有明確推薦治療方案。有研究試圖通過加倍氯吡格雷劑量或者加用西洛他唑等第三種藥物來克服抗血小板藥物抵抗,效果并不理想。新一代的 P2Y12 受體阻滯劑替格瑞洛和普拉格雷的出現,給血小板藥物抵抗帶來了新的選擇。
本研究中入選的是復雜 PCI 患者,有一部分患者是指南推薦外的 PCI 患者,代表了真實臨床中的常見情況。經 TEG 證實為氯吡格雷抵抗患者。對于這些真實臨床中高?；颊?可能更容易出現缺血事件或者出現缺血事件后后果嚴重。替格瑞洛作為新一代的藥物最近進入中國市場,由于 PLATO 實驗中的良好效果,被歐洲指南推薦首選用于急性冠脈綜合癥的 PCI患者。但是對于 PCI 術后的安全性和有效性,目前還不清楚。本研究選擇替格瑞洛作為氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者的替代治療方案。結果顯示,從氯吡格雷換用替格瑞洛后,ADP 抑制率從\\(21. 5 ± 5. 0\\)% 增加至\\(56. 6 ± 16. 7\\)% \\(P < 0. 001\\),85. 3% 的患者 ADP抑制率達到 30% 以上。該結果與 RESPOND 研究一致。隨訪 1 月未出現不良心血管事件和出血事件,1例\\(2. 9%\\)患者因為嚴重皮疹停藥,3 例\\(8. 8%\\)患者出現輕度呼吸困難,堅持服藥后緩解,2 例患者出現心動過緩\\(5. 9%\\)。在 PLATO 研究中停藥率為 7. 4%,呼吸困難發生率 13. 8%,心動過緩 4. 4%。
本次研究表明,替格瑞洛能夠有效地提高氯吡格雷抵抗高危 PCI 患者 ADP 誘導血小板聚集抑制率。由于樣本量和隨訪時間的限制,有關替格瑞洛在氯吡格雷抵抗患者中的安全性和有效性還有待于進一步研究。
