腹腔粘連是在腹腔臟器之間或腹腔臟器與腹壁之間形成的范圍不定的粘連維索帶,會導致慢性腹痛、腹脹、女性不孕等癥,嚴重者可引起腸梗阻和腸壞死。據新近對Pu-bemd、Embase、Cochrane Highly等權威數據庫3 912篇臨床和實驗文獻的Meta分析顯示:提高手術技巧和腔鏡等微創設備的應用,雖然能較大限度地減少腹膜創傷,但仍不能避免術后腹腔粘連的形成。自世界醫學史上第一臺腹部外科手術開展至今,術后腹腔粘連這一醫源性并發癥的防治一直是外科的難題。腹腔粘連一旦形成,很難通過二次手術根治,且術后復發率高達90%以上。另一方面,腹腔內隔離物、單一抗炎劑、防止纖維蛋白沉積劑以及促胃腸動力藥物的應用,或只在動物實驗中取得良好的效果,臨床療效尚不肯定;或只在較大劑量下起效,但副作用或并發癥常超過其有益作用;或藥物會與機體產生排異反應。因此,目前尚無一種藥物或措施可完全預防腹腔粘連的形成,并可在臨床廣泛應用。
事實表明,中醫藥在外科臨床中有廣泛的應用,尤其是在治療腹腔粘連方面應用頗廣,這些臨床實踐具有扎實的中醫理論基礎,并逐步形成了較完備的特色學科體系。
1、中醫學對腹腔粘連的認識
腹腔粘連是現代西方醫學的病名,中醫尚未有對應的病名。但中醫古籍中有“積聚”“關格”等病的記載,并且近代張錫純在《醫學衷中參西錄》中提及“腸結”等病,根據二者的病癥特點,可把腹腔粘連歸屬于“積聚”“關格”“腸結”范疇。腸道乃傳化之腑,以通為用,以降為順。傳導之官依賴人體之正氣傳化糟粕,小腸依靠正氣受盛化物,泌清別濁。外界損傷導致氣血虧虛,無力推動,則血瘀停滯腸中,遇寒則凝,見熱則燔,逢濕則郁,腸腑閉塞,氣機升降失司,則見脘腹部脹滿如鼓。胃腸氣機失于和降,氣逆于上,飲入水谷則嘔溢。
腸道閉塞,通降失調,則大便閉結難下。由于氣機升降失常,腸道閉塞,痛、吐、脹、閉諸癥叢生,而其中閉是本病的本質。因此腹腔粘連的治療多從通腑瀉下、理氣活血方面論治。
2、中醫藥對術后腹腔粘連的影響
現代醫學認為,腹腔粘連的形成機制復雜,主要由手術損傷引起組織微環境改變所致,包括炎癥應激反應、促/抑炎細胞因子失衡、化學趨化因子失衡、成纖維細胞增殖分化異常、基 質 金 屬 蛋 白 酶 \\(MMPs\\)/基 質 金 屬 蛋 白 酶 抑 制 劑\\(TIMP\\)失衡以及免疫極化方向的改變等機制。腹腔微環境的改變引起受損組織修復失調,腹膜重建并過度沉積,正常的腹膜結構改變并喪失功能,正是這種修復失調導致了腹腔粘連的發生。其病理過程主要與腹膜間皮細胞、成纖維細胞及諸多細胞因子等相關。圍繞上述病理機制,國內外諸多學者對中醫藥防治術后粘連的療效或作用機制開展了卓有成效的研究。
2.1中藥對腹膜間皮細胞結構和功能的影響
腹膜間皮細胞\\(peritoneal mesothelial cells,PMC\\)是人腹膜組織表面的單扁平連續細胞,在正常情況下,完整腹膜間皮細胞具有激活纖溶酶原的活性以溶解纖維蛋白,使粘連無法形成的功能。腹膜損傷時,腹膜間皮細胞不僅不能激活纖溶酶原的活性,而且受損的腹膜間皮細胞可產生纖溶酶原激活抑制物,當纖溶酶原受到抑制后,將形成永久性纖維粘連。因此,間皮細胞的完整性及功能正常與否是腹腔粘連形成的關鍵因素。研究顯示腹膜間皮細胞可以分泌多糖包被,同時合成一系列的細胞因子和生長因子,從而調節炎癥反應,誘導細胞增殖分化和遷移,介導組織修復。因此多數專家認為間皮細胞對細胞外基質的合成和降解、腹膜的抗菌與防御具有重要作用。
Cheong等認為可通過加快腹膜間皮細胞的遷移,促進腹膜修復,減少腹膜粘連的發生。Tarik等的研究表明評估腹腔粘連的有效指征是腹膜間皮細胞的超微結構。
許多實驗研究表明,補氣類中藥對腹膜間皮細胞的結構和功能有明顯的改善作用。熊飛等觀察參芎注射液對大鼠腹膜間皮細胞形態結構的影響,發現參芎注射液通過清除自由基改善微循環,拮抗炎性物質對腹膜間皮細胞緊密連接結構的損傷,維持腹膜間皮細胞的數目和結構的完整性,并抑制腹膜纖維化。何澤云等通過整體動物實驗研究參麥注射液對腹膜間皮細胞的影響,發現參麥注射液可以加速修復間皮細胞,以穩定其結構,減少研究過程中的脫落。
除了補氣類中藥和復方對腹膜間皮細胞有影響之外,活血類中藥及復方也有一定的影響。董秀清等觀察川芎嗪對由腹膜透析液造成損傷的間皮細胞的影響,發現川芎嗪能維持細胞活力,避免外界對腹膜間皮細胞的損傷,從而證明了川芎嗪對修復腹膜間皮細胞有一定的作用。曾莉等研究表明活血通腑方能夠顯著降低被腫瘤壞死因子-α\\(TNF-α\\)誘導的腹膜間皮細胞對應的粘連因子的水平,有效的影響PMC的功能而改善術后粘連的程度。
2.2中藥對成纖維細胞的影響
成纖維細胞\\(fibroblast,FB\\)是結締組織內最常見的多態性細胞,常隨功能的改變而形態各異,最常見的是在組織愈合中起到修復細胞的作用。有研究證明成纖維細胞在腹膜粘連和瘢痕形成的病理過程中起著重要作用。故FB的生物學行為是公認的作為腹腔粘連形成的扳機點。
謝藝研究丹皮作用腹腔粘連的大鼠模型后,發現成纖維細胞及其分泌的膠原減少,可明顯降低粘連的發生機率和程度。又通過丹皮作用于體外培養的成纖維細胞,觀察細胞計數,發現丹皮能通過干擾FB的細胞周期抑制成纖維細胞的遷移和增殖,增加膠原轉化率,誘導成纖維細胞的凋亡,且對細胞的正常功能無明顯影響。
2.3中藥對細胞因子的影響
創傷啟動以細胞因子為主的炎癥反應系統,受損傷部位和腹腔液中的細胞表達多種細胞因子,參與調控組織的愈合和粘連、纖維蛋白沉積和降解之間的平衡,其中轉化生長因子-β\\(TGF-β\\)、白介素-1,6,\\(IL-1,6\\)、TNF-α、結締組織生長因子\\(CTGF\\)與粘連形成關系密切。
TGF-β在損傷、炎癥及纖維化之間起橋梁作用。IL-1和IL-6等促炎性細胞因子,以單獨或協同作用的形式通過腹膜間皮細胞刺激纖溶酶原激活物抑制物-1\\(PAI-1\\)的生產,并降低合成的組織型纖溶酶原激活劑\\(tPA\\)的含量。
CTGF屬即刻早期反應基因,與TGF-β一起直接誘導或參與細胞外基質的合成。中醫藥主要從以下幾方面干預腹腔粘連的形成和發展。
TGF-β是能夠調節細胞增殖、細胞分化、細胞間基質蛋白表達的一類多功能細胞生長因子。曾莉等觀察活血通腑方對實驗性腹腔粘連大鼠TGF-βmRNA的影響及粘連級別的關系,發現活血通腑方可以下調腹腔粘連大鼠TGF-β蛋白基因的表達水平,改善腹腔粘連的程度,調控腹腔粘連的發生。李濤等發現抗粘連口服液可以通過下調TGF-β蛋白水平改善腹腔粘連家兔組織病理超微結構,減輕粘連情況。
IL-1β作為重要的炎性細胞因子在腹腔粘連的形成中起著重要作用。隋新兵根據Hugh造模法改良了大鼠腹腔粘連的造模方法,造模成功后腹腔注射丹參多酚酸鹽,用酶聯免疫吸附法檢測大鼠體內炎性細胞因子的水平,結果發現丹參多酚酸鹽能抑制IL-1β的高表達,激活纖溶系統,顯著降低大鼠腹膜粘連的面積和程度。而王春霞研究抗粘連口服液\\(大黃、丹參和枳實\\)防治術后腸粘連的藥效機制,亦得出了TNF-α的降低與腹腔粘連的改善呈正相關。表明抗粘連口服液是通過抑制炎癥反應,減緩間皮細胞表達粘附因子,從而拮抗腹腔粘連的形成。
CTGF是一種成纖維細胞的生長和趨化因子,1991年由Bradham等從人臍靜脈內皮細胞培養液中分離獲得,為富含半胱氨酸的肝磷脂結合多肽。
CTGF能介導TGF-β誘導刺激細胞增生和細胞外基質的形成,是TGF-β促粘連活性的下游信號介質。它與機體組織的創傷與修復過程有著密切的關系,通過細胞增殖分化過程中基因調控表現出來。毛春芹以聚乳酸空白納米組為對照,觀察腹腔粘連大鼠腹腔液體中川芎嗪納米噴霧劑對CTGF的影響,結果表明隨著川芎嗪納米噴霧劑劑量的增高,粘連因子CTGF的含量明顯降低,從而改善實驗大鼠的粘連程度。
2.4基質金屬蛋白酶及基質金屬蛋白酶抑制劑
MMPs對細胞外基質有廣泛的降解作用,是調節細胞外基質動態平衡的最重要的酶系,在創面基質降解和重塑中具有重要的作用。曾煦欣等研究證實丹參預防腹腔粘連組織形成的具體機理是丹參中的丹參素上調纖維細胞MMP-1mRNA,激活MMPs活性,降低TIMP-1表達量,平衡MMP-1和TIMP-1的水平,從而減少細胞外基質和膠原的合成,預防粘連的形成。
目前人們對MMPs和TIMPs在創傷修復中的作用以及它們間調控機制的認識還很膚淺。隨著分子生物學技術的發展,轉基因技術的應用,將有助于闡明術后腹膜修復過程中MMPs和TIMPs表達及其調控機制。
2.5中醫藥對體液免疫因素的影響
免疫系統的各種免疫成分是組織損傷修復過程中的重要調節因子,近年來對肝膽、胰腺外科及婦科手術后產生的一系列并發癥的研究表明:手術和外傷會引起機體的先天性免疫反應,過度活化的中性粒細胞誘導并激活巨噬細胞,其介導Th1和Th2的平衡,影響術后創面的修復。王峻等研究通腑瀉熱灌腸合劑對腹腔粘連大鼠模型的影響,結果表明炎癥反應程度與IgG抗原在粘連組織的表達呈正相關,而通腑瀉熱灌腸合劑可以降低IgG抗原在組織細胞中的表達,從而減輕組織的炎癥反應。
纖維蛋白沉積和溶解的失衡是目前腹腔粘連形成的主流學說,國內外多數學者在此領域內做了大量的研究,可治療腹腔粘連的理想藥物仍未出現,隨著免疫學分子機制研究的深入,以免疫因素主導的免疫調節劑等免疫學治療措施值得期待。
2.6膠原蛋白
膠原蛋白\\(Collagen\\)是人體分布最廣泛、含量最豐富的蛋白質,也是腹膜組織中細胞外基質和結締組織中的重要組成部分,在人體內發揮著巨大的生物學功能。機體通過膠原蛋白的合成和降解,促進腹膜組織創傷的愈合和愈合的改建。
蔣立新等觀察活血化瘀類中藥\\(川芎嗪和丹參酮\\)對實驗小鼠術后粘連組織中膠原含量的影響,結果發現川芎嗪能降低腹腔粘連組織的膠原含量,揭示活血化瘀類中藥通過降低膠原Ⅰ型基因表達起到防治腹腔粘連的作用。而郭世鐸等觀察實驗大鼠在用白及和丹參溶膠外涂,大承氣湯內服后,其粘連組織中Ⅰ和Ⅲ型膠原的含量,發現聯合應用大承氣湯可以拮抗腹腔漿膜層的炎癥反應,不但可以減少Ⅰ型膠原含量,還能顯著降低Ⅲ型膠原含量,認為腹腔粘連的形成與漿膜損傷程度有關。張海嘯等發現川芎嗪可通過抑制成纖維細胞的Ⅰ型膠原蛋白的表達和細胞外相關基質成分的生成,拮抗TGF-β信號傳導,以調控腹腔粘連的形成。
3、總結與展望
腹腔粘連的形成是一個復雜的過程,受多種因素的影響,主要涉及腹膜間皮細胞、相關細胞因子、體液免疫、細胞免疫等。西醫學側重分子機理研究,認為只要進行腹腔粘連分子機理和信號轉導途徑的研究,并有針對性干預這些轉導途徑和分子,就能有效地阻斷粘連的發生和發展,這種單一環節的靶點治療方法,以目前的臨床結果來看,尚難以改善病因、病理復雜的腹腔粘連,其研究思路背離了防治腹腔粘連的整體觀,存在著“只見樹木不見森林”的危險。
中醫學根據腹部外科疾病的常見證型及用藥規律,對臨床中常用驗方的療效機制進行了多方面探討,發現活血化瘀與通腑攻下類中藥,具有抗炎,提高纖溶系統酶活性,改善腹腔臟器的血液循環,調節免疫代謝功能的作用,在外科術后粘連防治方面已積累了較為豐富的經驗。雖然中醫藥在預防和治療腹腔粘連形成方面有其獨特的優勢,但在基礎研究上仍有不足:尚無統一的動物造模來評價腹腔粘連的標準;中藥有效成分的研究與中醫辨證論治的臨床療效相關性不明顯,與病證結合存在一定難度;缺乏現代的技術手段來說明中藥復方作用的物質基礎和作用機制;不能揭示藥性理論和配伍理論;體外腹腔粘連的模型未能成功建立。
在人類后基因組時代,我們越來越清楚地認識到腹腔粘連涉及基因和分子范圍之廣,而任何人為選擇的分子標志物都難以以偏概全,甚或自相矛盾。隨著腹腔粘連研究的不斷深入,我們將中醫藥傳統理論與系統生物學信息技術相結合,開展量化的、與中醫藥理論相對應的藥理模型的研究,為中醫藥治療腹腔粘連提供科學的理論和實驗依據,以冀闡明中醫藥治療腹腔粘連的作用機制,為腹腔粘連的治療帶來新的曙光。
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