高血壓病腎損害是高血壓病患者不加以控制而出現的嚴重并發癥之一。在過去 10 年中，美國終末期腎病\\( ESRD\\) 的發病率以每年 9% 的速度增長，其中因高血壓導致的 ESRD 新患者占 28%。雖然降壓西藥在有效降壓，減緩心血管病死率等方面取得了長足進步，但部分患者依然存在血壓控制不穩定伴有眩暈、頭痛、腰痛及水腫等癥狀，且近年來，我國因高血壓導致的 ESRD 逐年上升。
2012 年《中國心血管病年度報告》中指出，我國高血壓病的患者數已達 2 億，因此，如何穩定降壓并改善腎功能是當前高血壓病領域需要重點解決問題。
1 高血壓腎損害概述
臨床上將高血壓造成的腎臟結構和功能的改變，稱為高血壓腎損害，是高血壓患者長期血壓控制不良的主要并發癥之一，臨床可見良性小動脈腎硬化和惡性小動脈腎硬化。研究表明，血壓與血肌酐的升高有顯著關系，年齡的增長和平均動脈壓的升高是腎功能下降的獨立危險因素。據有關學者認為，高血壓持續穩定發展 5 ～ 10 年后，可出現輕至中度腎小動脈硬化，繼而累及腎單位。調查顯示，未經治療的原發性高血壓病患者中有大約 42% 的患者可發展為腎臟硬化性損害，大約有 10% 的患者死于腎衰竭。1998 年美國的一項臨床調查結果顯示，高血壓腎損害已成為 ESRD 第二大病因，約占 20%。在我國，良性小動脈性腎硬化癥分別占 ESRD 患者腹膜透析和血液透析病因的第 2 位\\( 14. 8%\\) 和第 3 位\\( 9%\\)。因高血壓病所致腎損害而進入 ESRD 的患者呈逐年增多的趨勢，提高對高血壓引起腎硬化以致 ESRD 發病機制和針對其治療措施的認識具有重要意義。
原發性高血壓的發病機制與血管、免疫、內分泌、體液異常及遺傳和環境因素等有關，腎臟在高血壓的發生、發展中也起了重要的作用，二者形成惡性循環，逐漸造成腎臟損害。
高血壓腎損害病理學表現主要為腎小球硬化及腎間質纖維化，功能表現為腎血流量減少，出現蛋白尿。其機制是①腎小球內高壓及高切應力使血管內皮細胞功能受損，產生促血管收縮物質 AngⅡ，ET-1，血栓素 A2及血小板源生長因子\\( PDGF\\) ，從而促進系膜細胞增殖，膠原沉積，促進細胞外基質合成和分泌增加，此外，球內高壓也會使腎小球臟層上皮細胞損傷，使基底膜的通透性增加，引起蛋白尿;②腎小球毛細血管高壓導致 AngⅡ亢進，從而 ATⅡ誘導系膜細胞產生某些生長因子如轉化生長因子\\( TGF-β1\\) ，通過分子調控機制，使腎臟細胞的生長和功能受到影響，如腎小球系膜細胞增殖，系膜細胞膠原，纖維連接蛋白\\( FN\\) ，層黏連蛋白\\( LN\\) 等合成增加，細胞外基質增加，最終發展為腎硬化; ③腎小球缺血，炎癥反應等使血小板活化，活化后的血小板產生釋放的血管活性物質、化學趨化物質及促有絲分裂因子，與腎臟固有或浸潤的炎性細胞產生可溶性炎癥介質相互協同，進一步加劇腎小球損傷; ④長期的高血壓通過NAD\\( P\\) H 氧化酶、一氧化氮合酶和線粒體等途徑促使過量生成活性氧族 \\( Ros\\) ，Ros 激活氧化應激敏感性酶，活化細胞內信號傳導 MAPK 通路，激活核轉錄因子\\( NF-κB，AP-1 等\\) ，調節細胞因子、化學趨化因子和黏附因子等多種炎癥遞質的表達，引起腎間質炎癥及腎成纖維細胞和腎小球系膜細胞增殖、轉化，最終導致高血壓腎纖維化形成。
在高血壓腎損害的治療上，目前多使用降壓藥物，如利尿劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑\\( ACEI\\) 或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑\\( ARB\\) 均在廣泛應用。
AIPRI，AASK 等國外大規模臨床研究顯示鈣拮抗劑、ACEI 和 ARB 對腎臟的血流動力學更有利，ACEI，ARB 在降壓以外尚具有腎保護作用。但由于高血壓腎損害發病機制復雜，臨床治療缺乏針對性、專一性，導致超過 50%的患者在聯合治療下療效并不理想。尋找安全有效的補充與替代醫學治療已經成為全球關注的焦點。
2 中醫學對高血壓腎損害的認識及防治
中醫學歷代古籍中無高血壓腎損害病名的明確記載，根據臨床癥候表現，多將高血壓腎損害歸屬于“眩暈”、“腰痛”、“水腫”、“虛勞”、“腎勞”、“關格”等范疇。中醫認為，高血壓腎損害與飲食不節、先天不足、七情失調、勞傷過度及年老體衰等有關。目前多數學者認為本病病機有虛實 2 個方面: 虛則以肝脾腎虧虛為本，實則責之于血瘀、痰阻及濕滯等，發病過程中多虛實相見，互相兼雜。楊氏等認為高血壓性腎損害的病機分本虛標實，本虛為脾腎兩虛，標實為血瘀、挾濕、水泛; 徐氏等認為高血壓早期腎損害以腎虛肝亢為本，血瘀為標，系腎虛不能固攝，肝失疏泄，加之瘀阻于腎絡，導致腎分清泌濁功能失常，關門不固，精微物質下流;郭氏認為高血壓性腎損害腎功能衰竭期基本病機以脾腎兩虛為本，濕濁內蘊、瘀血阻絡為標; 王氏等認為高血壓性腎損害早期，高血壓所致良性小動脈腎硬化者占主流地位的腎小球處于缺血狀態，符合中醫學的血瘀失榮理論，臨床多見氣虛血瘀之候。
自 20 世紀 60 年代開始，業已證實部分中藥具有一定的腎功能保護作用，近年來，中醫藥對高血壓腎損害在改善癥狀，降低 24 h 尿總蛋白，尿微白蛋白，尿 β2 微球蛋白，尿N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶\\( 尿 NAG 酶\\) 及血肌酐、尿素氮等方面關注較多，在單味藥、復方中藥制劑及自擬方藥等多方面治療高血壓腎損害方面均取得進展。
2. 1 單味藥 臨床治療高血壓腎損害主要使用益氣、滋陰、活血類中藥，包括黃芪、冬蟲夏草、丹參、首烏等。唐氏等報道首烏對原發性高血壓患者有明顯的保護腎臟作用，可有效降低高血壓腎損害患者的血肌酐、血尿素氮及尿微量白蛋白。湯氏等研究發現，黃芪可降低血漿內皮素，對高血壓病早期腎損害的發生、發展具有保護作用。唐氏等研究表明冬蟲夏草可能部分通過改變腎臟相關因子如 Klotho 基因、凋亡相關分子 p53 和 p21 等的表達，抑制腎小管上皮細胞凋亡，從而減輕自發性高血壓大鼠的高血壓腎損害，減少自發性高血壓大鼠\\( SHR\\) 尿蛋白排泄量，降低尿 NAG 酶，改善肌酐清除率，并使腎小管間質損傷指數和 Masson 評分降低。武氏等報道，冬蟲夏草制劑可有效改善高血壓造成腎組織 ICAM-1 和 VCAM-1 的異常表達異常具有良好的腎保護作用。
2. 2 中藥提取物 治療高血壓腎損害的中藥提取物多采用改善血流動力學及抗腎纖維化的藥物，如小檗堿、三七總皂苷、銀杏葉提取物等。劉氏等報道，小檗堿能擴張血管，改善血流，抗血小板凝集，降低血壓，降低腎小球毛細血管的高灌注、高壓力、高濾過，從而延緩腎損害。謝氏等研究發現，三七總皂苷對自發性高血壓出現腎損害大鼠具有保護腎功能的作用。曾氏等研究表明銀杏葉提取物具有抑制血管緊張素轉化酶活性、拮抗內皮素和血栓素縮血管作用，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善微循環，從而擴張血管，降低腎小球毛細血管靜脈壓，增加尿量減少尿蛋白，從而對高血壓腎損害起保護作用。張氏研究發現，萊菔子水溶性生物堿能夠減少腎內 AngⅡ的生成，疏通微循環，在降壓的同時，具有良好的減少組織增生的作用，能夠延緩腎小動脈硬化的發展，對腎臟起保護作用。李氏實驗研究發現，杜仲木脂素可抑制腎臟中醛糖還原酶的表達，通過抑制Ⅲ型膠原的表達和系膜細胞的增殖，保護高血壓導致的腎損害。
2. 3 經典方劑 “古方今用”的經典方劑治療高血壓腎損害療效顯著。常用經典名方如防己黃芪湯、六味地黃丸、補陽還五湯和澤瀉湯等。防己黃芪湯出自《金匱要略》，是治療風水的經典名方，癥見浮腫，以下肢為明顯，身體困重，汗出惡風，此方在高血壓腎損害中臨床運用極廣。馬氏等研究發現，防己黃芪湯加減配合西藥治療能夠明顯減輕高血壓病腎損害水腫，改善乏力及心慌等臨床癥狀，減少利尿劑劑量。
六味地黃丸最早記載于宋代錢乙的《小兒藥證直訣》，由《金匱要略》桂附地黃丸減味變化而來。原治小兒腎虛，發育不良，囟開不合，五遲五軟，神氣不足等，被譽為“補陰方藥之祖”?，F代臨床常用于治療肝腎陰虛，虛火上升所致的腰膝酸軟、頭暈目眩、耳鳴耳聾、遺精盜汗、骨蒸潮熱、舌紅少苔脈細數等。陶氏等觀察發現，六味地黃丸合并西藥可明顯降低高血壓腎損害患者尿微量蛋白、β2 微球蛋白，改善腎功能，保護高血壓病早期腎損害的作用。補陽還五湯出自王清任的《醫林改錯》，治療氣虛血瘀證的經典名方，多用于高血壓腎損害患者肢體麻痹不仁，下肢浮腫，自汗，舌淡胖的患者。王氏等研究表明，補陽還五湯加味能顯著提高血清中 NO、降低 ET-1 的水平，從而顯著改善了腎臟微循環，糾正了腎臟的缺血狀態，保護了腎功能。澤瀉湯出自《金匱要略》，主治“心下有支飲，其人苦冒?！薄，F多用于治療高血壓患者伴有冒眩、心悸水腫、身體困重、氣短等。陳氏等實驗研究，澤瀉湯加味方通過對高鹽高血壓大鼠降壓及腎臟RAS 的影響而達到預防腎損害的目的。
2. 4 自擬方 多數學者選用以補腎活血、祛痰利水等為治法的自擬方藥治療高血壓病腎損害，療效明顯。胡勇以補腎祛痰活血通絡法\\( 桑寄生 20 g，淫羊藿 10 g，女貞子 10g，懷牛膝 10 g，黃芪 30 g，澤瀉 10 g，鉤藤 20 g，葛根 30 g，丹參30 g，水蛭粉 3 g\\) 治療高血壓病早期腎損害，發現可顯著降低尿微量蛋白的排出量。曲氏以補益腎氣、利水化瘀法\\( 黃芪 30 g、澤瀉24 g、淫羊藿24 g、杜仲12 g、水蛭6 g\\) 治療高血壓腎損害，可明顯降低尿微量蛋白。丁氏以滋腎養肝、活血化濁法\\( 生地黃 15 g，淮山藥 10 g，白術 10 g，生黃芪 30 g，甘枸杞 15 g，菊花15 g，鉤藤8 g，丹皮10 g，丹參10 g，干地龍10 g，蟬蛻 10 g，澤瀉 12 g\\) 治療高血壓病早期腎損害，治療后尿 MA，尿 NAG 酶，尿 β2 微球蛋白明顯減少。馬氏以養陰活血、清熱斂陰法\\( 熟地黃，山茱萸 10 g，何首烏 15 g，枸杞子15 g，杜仲15 g，丹參15 g，水蛭10 g，川芎10 g，川連10 g，當歸12 g，絞股藍18 g\\) 治療高血壓病早期腎損害，尿 mALB，β2-MG 含量和 24 h 尿蛋白均明顯降低。戴氏以補益肝腎、活血固精法\\( 黃芪、菟絲子、益母草、芡實、懷牛膝、丹參\\) ，能持久降低 SHR 大鼠血壓，降低 SHR 大鼠腎臟組織 ET-1 濃度; 升高 SHR 大鼠腎臟組織 NO 濃度，從而起到保護腎臟的作用。
2. 5 中成藥及注射液 目前單純降壓治療并不能有效阻止腎損害進展，對高血壓患者改善腎血管重塑、腎臟血流動力學，延緩腎功能損害，是防治高血壓腎病的關鍵?，F已發現，多種中成藥及中藥注射液不僅通過降低血壓保護腎臟，還可抑制氧自由基產生、細胞增殖及血小板聚集，降低血液黏度，擴張腎血管等改善腎臟血液流變學，可早期防治高血壓導致腎損害。胡氏等運用通心絡治療高血壓病腎損害，能明顯改善患者的血管內皮功能，能糾正 NO/ET-1，PGI2/ TXA2的失衡，減輕尿蛋白。胡氏觀察運用麝香保心丸能顯著提高血中 NO、降低 ET-1 水平，擴張腎臟血管，改善腎臟微循環。顏氏研究發現，金水寶膠囊改善腎臟血流，維護腎小管功能，能有效抑制血小板聚積，促進腎細胞的修復，抑制腎小管萎縮和間質纖維化，改善微循環，減少尿蛋白。葉氏發現銀杏達莫注射液與貝那普利聯合治療老年原發性高血壓腎損害，在控制血壓、減少尿蛋白排泄方面優于單用貝那普利，可能與其具有擴張血管，降低外周阻力，明顯降低血黏度有關。胡長安及李翠霞研究表明，丹紅注射液可通過使血管內細胞中 PGI2增多，血管擴張，改善腎臟血供; 有效清除機體的氧自由基，抑制脂質過氧化，穩定細胞膜，對腎小球入球小動脈具有保護和修復作用，能減緩及改善腎功能減退。
3 問題與展望
高血壓腎損害是嚴重威脅人類健康的常見病?，F階段，西醫治療高血壓病腎損害是通過降壓來減少對腎臟的損害，通過運用有效而且合適的降壓藥物將血壓降至理想數值，主要用來預防和減少腎損害，而在治療方面是微乎其微。此外，降壓西藥的不良反應在很大程度上影響了患者的服藥依從性。目前高血壓腎損害發病率的逐年遞增以及使用腎臟替代療法治療 ESRD 造成的嚴重社會及醫療資源浪費已成為全球關注的公共衛生問題。因此，尋找安全有效的補充與替代醫學治療已經成為全球關注的焦點。
隨著中醫臨床對高血壓腎損害研究的深入，中西醫結合防治高血壓腎損害的優勢逐漸得到認同，且因其在改善患者生存質量及臨床癥狀、延緩病情進展，提高遠期生存率上具有明顯的優勢，中醫藥防治高血壓腎損害有良好的發展前景。近年來，國內開展了許多中醫藥對高血壓腎損害的臨床與實驗研究，初步揭示了其病因病機、證候分布特征以及常見方藥證治規律。本文通過文獻回顧，總結當前中醫藥治療高血壓腎病的臨床及實驗證據，發現多種單味中藥、中藥提取物、經典方劑、中成藥及中藥注射液等可通過防止腎纖維化、改善腎臟血流變學、抗細胞凋亡及抗氧化等途徑達到穩定降壓，保護腎功能的目的。在病因病機層面，業內基本上認為腎虛為本\\( 部分報道還有脾虛\\) ，兼夾濕熱、瘀血等邪; 在治則治法上以補腎固精、益氣養陰等為主，兼夾活血、化濕利水等; 在方藥的運用上，目前臨床仍然是以經典名方、自擬方、經驗方為主，但是觀察其針對高血壓腎病的臨床藥理作用，由于中醫藥存在成分的復雜，靶點不清晰等問題，業內也在單味藥及提取物的研究上取得進展，為進一步篩選有效藥物或者研發新藥提供了思路。但中醫藥治療高血壓腎損害的臨床及實驗研究仍存在很多問題。首先是缺乏大規模的隨機對照臨床研究，現有的臨床研究樣本量少，對照不合理，證據級別不高; 其次是在開展實驗研究時，中醫藥診治高血壓腎損害轉向分子機制的深入研究中稍顯滯后，實驗機制不清晰，質控不嚴格等問題依然存在。目前，高血壓腎損害模型可選用自發性高血壓大鼠\\( SHR\\) 、鹽敏感性高血壓大鼠\\( Dahl 大鼠\\) 、醋酸去氧皮質酮誘導的鹽敏感性高血壓大鼠、感覺損傷性鹽敏感大鼠、感覺神經損傷性鹽敏感性高血壓大鼠及二腎-夾型高血壓大鼠模型\\( G-ZKIC\\) 。通過檢測尿微量白蛋白反映腎小球濾過膜損害程度; 血、尿 β2-微球蛋白\\( β2-MG\\) 和 24 h 尿蛋白反映近端腎小管功能; 尿 N-乙酞-p-D-葡萄糖胺酶 \\( N-aeetylglueosaminidase，NAG 酶\\) 活力衡量腎小管損傷程度; 尿素氮\\( BUN\\) 、肌酐\\( Cr\\) 衡量腎小球功能。
但筆者認為，研究高血壓腎損害作用機制，應盡量選擇自發性高血壓動物模型\\( 如 SHR，Dahl 大鼠\\) ，以更符合高血壓腎損害病變的自然規律，減少人工造模導致的腎臟損害，增加實驗的準確性。此外，研究發現高鹽攝入是我國發生高血壓重要環境因素。由于各種原因導致部分人群細胞膜離子轉運缺陷和腎鈉潴留，在高鹽環境下發生鈉鹽代謝異常，出現多種病理生理改變并引發高血壓的發生，且靶器官損害出現早，常累及心腎。所以，筆者認為 Dahl 大鼠模型對于研究高血壓腎損害更為確切。
在臨床實踐中，課題組發現，由于現代臨床對高血壓疾病的早期診斷、降壓西藥的早期干預以及降壓西藥的不斷優化與廣泛運用，使升高的血壓被迅速控制，直接改變了高血壓病的自然進程。高血壓病的中醫學病機演變規律隨之發生了很大變化。進一步研究發現，腎虛為其現代病機關鍵，亦是高血壓腎損害的主要發病基礎，而補腎降壓是治療此病的重要治則治法。同時，補腎經典名方在治療高血壓腎病中也顯示出療效，如六味地黃丸、杞菊地黃丸、腎氣丸等經典名方不僅能穩定血壓，而且改善腎功能。此外，課題組基于補腎治則治法而形成的經驗方“補腎降壓方”不僅能有效降壓，而且能有效緩解臨床癥狀，改善腎虛證，改善腎功能相關指標，提高患者服藥依從性。在今后的研究工作中，為了進一步明確“補腎降壓方”對高血壓腎損害的作用靶點，闡明該方治療高血壓病的科學內涵。筆者將開展臨床研究和實驗研究，重點評價補腎降壓方對高血壓腎損害的臨床療效，探討高血壓腎損害相關信號通路以及水鈉潴留及代謝等作用機制，為中藥平穩降壓提供依據。
