心肌致密化不全（noncompaction of ventricular myocardium,NVM） 又稱海綿狀心肌，大部分患者以左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction,LVNC） 為主，是胚胎期心內膜肌小梁致密化過程異常終止，形成以大量突出的肌小梁和深陷的小梁隱窩為特征的心肌病。該病發病年齡從1. 5 ~ 75歲不等。隨著影像學診斷技術的進步，臨床醫師對該病的認識水平不斷提高，NVM的檢出率也逐年增加，但NVM確切的病因及其發病機制尚未明確。本文將著重從與NVM相關的發病基因進行總結分析，為心肌致密化不全的發病機制及其發病基因的研究提供參考。
1發病機制
NVM的發病機制目前并不清楚，可能與以下兩種因素有關： （1） 遺傳因素。Finsterer J等[1]的研究顯示，64%的孤立性LVNC是家族性的，而在家族性LVNC的患者中有50%存在基因缺陷；Hoedemaekers Y M等[2]的研 究 顯 示，LVNC患 者 中67%是遺傳性的，其中又有50%患者存在基因缺陷，且在家族聚集性的病例中，多數為常染色體顯性遺傳，但并不能排除X-連鎖及線粒體遺傳的可能性。（2） 繼發性病因。指在其他先天性疾?。?如線粒體病、Barth綜合征、Zaspopathy肌病、肌緊張性營養不良、Dystrobrevinopathy病、其他類型的心肌病等） 的基礎上合并NVM.心肌竇狀隙持續狀態常用來描述合并復雜發紺性心臟病、心室梗阻性病變以及冠狀動脈先天畸形，在這些繼發性NVM患者中，由于心室壓力負荷過重和心肌缺血，阻止了正常胚胎心肌竇狀隙的閉合，使心內膜形成障礙，引起心腔內的血液直接對肌小梁產生高壓機械效應，使竇狀隙持續存在而不消退。
2相關發病基因
Hoedemaekers Y M等[2]對53例LVNC患者及其194例親屬的研究中發現，9%的LVNC患者存在多基因突變，49%的無癥狀的親屬中存在基因突變，這些攜帶基因突變的無癥狀親屬中又有53%被診斷為LVNC.目前為止，所有報道中與NVM的致病相關致病基因達20多種。NVM多與導致骨骼肌病、神經肌肉病變、線粒體相關性疾病以及其他類型的心肌病有關。Finsterer J等[1]以及Tang S等[4]的研究中，發生異常改變最常見的基 因 有G4. 5基 因、MYH7、ACTC、ZASP /LDB3、DMPK、DTNA、線粒體病基因（mt DN、ND1、Cytb） ; 還有一些少見的基因如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1; 另外還有極少數NVM患者存在染色體的畸變，如1p36微缺失、1q43缺失、9q33. 3-34. 11染色體的微缺失，5q末端缺失，22q11. 2缺失。下面介紹幾種常見發生異常的基因及發病機制。
2. 1 G4. 5 / TAZ基因
G4. 5基因是Barth綜合征的致病基因之一，編碼TAZ /tafazzins蛋白，此蛋白對胎兒和新生兒有重要作用，在線粒體內有?；D移酶的功能，并參與對線粒體電子鏈十分重要的心磷脂的重構，促進成骨細胞分化成熟、阻礙脂肪細胞分化成熟等，并且是組成線粒體內膜的主要成分。Barth綜合征臨床上表現為擴張性心肌?。╠ilated cardiomyopathy,DCM）、心內膜彈力纖維增生癥（endomyocardial fibroelastosis,EFE）、骨骼肌病、生長遲緩、粒細胞減少癥、線粒體異常、膽固醇代謝異常、乳酸酸中毒以及3-甲基戊烯二酸尿。Finsterer J等[1]的研究發現，在34例Barth綜合征患者中，有53%患者為LVNC,10個家庭里27例LVNC患者中，G4. 5基因突變者有8例 （30%）。因此，G4. 5 / TAZ基因可能是Barth綜合征合并LVNC的病因之一。近年來報道中NVM患者G4. 5/TAZ基因的突變類型有： 外顯子2（158 ins C,398-2 A→G）[4-5],外顯子3（362 T→C）[6],外顯子4（352 T→C）[7-8],外顯子7（c. 583G→T）[9],外顯子8（197 G→A,Del AGTG）[10-11],內含子1（109+1 G→C）[6],內含子8（IVS8+1 G→C）[7-8],內含子10（777+2 T→A,IVS 10+2 T→A）[4].Mazurova S等[12]發現，在Barth綜合征患者的TAZ基因上有3個新的位點突變，包括：c. 584G→T,c. 109+6T→C,c. 86G→A.但是并無研究顯示這幾種突變與NVM的發生相關。
2. 2 Cypber / ZASP / LDB3基因
Cypber / ZASP / LDB3基因是zaspopathy肌病 （ZASP肌?。┑南嚓P基因，編碼肌小節Z帶蛋白，此蛋白包含一個與α-肌動蛋白-2的C端相互作用的PDZ結構域（PDZ結構域是一種由80 ~ 100個氨基酸殘基組成的保守序列，生物作用主要是介導膜上的蛋白聚集，結合目標蛋白的C端） ,含PDZ結構域的蛋白質在細胞骨架組裝，因此，該基因突變可對心肌細胞骨架的構成和肌小節收縮功能產生影響，從而導致DCM,也可能導致胚胎期左心室致密化過程失敗，引起NVM.ZASP肌病患者臨床上表現為以肢體遠端為主的彌漫性肢體無力，同時還有肌酸激酶的升高，也可表現為孤立性的心肌病。Vatta M等[13]對6例ZASP肌病患者的研究發現，5例有ZASP基因突變，其中4例有LVNC.Marziliano N等[14]對7例LVNC患者的研究發現，2例有ZASP不同位點的突變。近年報道中NVM患者的ZASP基因的突變類型有： 外顯子2（1056C →G）[5],外顯子4（587C→T,638C→T）[15],外顯子6（349G→A,407A→T）[15],外顯子10（1056C→G）[11],外顯子15（1876G→A）[5].
2. 3 MYH7基因
MYH7基因 編 碼β-肌 球 蛋 白 重 鏈，是 肥 厚 性 心 肌 ?。╤ypertrophic cardiac myopathy,HCM） 的相關基因。MYH7外顯子10（c. 842G→C） （ 即c DNA上842位點上的G變為C） 的錯義突變，影響肌球蛋白亞段1上的一個高度保守的氨基酸，使281位點上的精氨酸變為蘇氨酸（ 即R281T） ,R281T可阻止殘余的R281和D325之間鹽橋的形成，造成肌球蛋白球部的不穩定，從而導致心肌的不完全致密。Budde B S等[16]對63例LVNC患者的研究發現，8例存在MYH7突變[17]1Klaassen S等[17]對12例LVNC患 者 的 研 究 發 現，3例 有 不 同 類 型 的MYH7突變，其中2例是 家 族 性 患 者。這 些 數 據 不 僅 提 示MYH7基因可能是NVM的致病基因之一，還為NVM具有家族聚集性提供了證據。近年報道中的NVM患者MYH7基因常見的突變 類 型 有： 外 顯 子8（c. 801-803del GAC）[17],外 顯 子9（c. 840T→C）[17],外顯子10（842G→C）[18],外顯子11（c. 902T→A）[19],外顯子16（c. 1633G→A）[19],外顯子23（c. 2863G→A）[19],外顯子30（c. 4161C →T）[17],外顯子37（c. 5382G →A）[17],內含子8（c. 818+1G→A,c. 818+3G→C）[17].
2. 4 ACTC基因
ACTC基因編碼心臟α-肌動蛋白，分布于骨骼肌、心肌和平滑肌，參與維持細胞形態及穩定細胞黏附、調節細胞骨架的動態變化和細胞運動，其突變常導致心肌細胞內鈣離子平衡失調、能量代謝障礙和信號傳導異常并形成HCM.目前報道的最常見的突變類型有E101K（Glu101Lys,即101位點的谷氨酸變為賴氨酸）。Finsterer J等[1]的研究顯示，46例攜帶E101K突變基因者中，50%有LVNC,另外63例LVNC患者中，2例有ACTC基因突變。Monserrat L等[20]的研究顯示，94例進行基因檢測的家庭成員中46例存在E101K基因突變，這其中有23例為NVM,22例 為HCM,1例 為 限 制 性 心 肌 病 （restrictivecardiomyopathy,RCM）。這些數據均提示，ACTC基因可能是NVM的致病基因之一。
2. 5 DMPK基因
DMPK基因是肌緊張性營養不良1型（MD1） 的相關基因，位于19q13. 3染色體上DMPK基因的3‘端非編碼區CTG重復的擴展導致三核苷酸循環紊亂，主要是常染色體顯性遺傳，取決于CTG重復擴展的大小和有絲分裂的膨脹動力的大小，CTG重復擴張導致mRNA的處理和蛋白質合成的顯著減少，是導致MD1的主要原因。MD1臨床上表現為多系統紊亂，從亞臨床表現到宮內死亡，先天性MD1患兒在分娩后可很快死亡，或者成人起病的表現為神經肌肉病變。成人起病的MD1特征性表現為進行性延遲性肌肉松弛、認知減退、腦病、聽力損傷、多發性神經病變、白內障、糖尿病、心臟病變有房室間隔缺損，心電圖示廣泛的自發性電活動，包括沖動的產生和傳導異常，最常見的為Ⅰ度房室傳導阻滯或更高級的傳導阻滯，心肌的異常則表現為肥厚型心肌病和擴張性心肌病。一項46例MD1患者的研究顯示，8例有LVNC,但是并未發現CTG重復擴展與LVNC形態變化直接的相關性。目前報道的突變類型有：300個CTG重復擴展，140個CTG重復擴展，700~800個CTG重復擴展[1].
2. 6 DTNA基因
DTNA基因是Dystrobrevinopathy病的相關基因，18q12染色體上的a-小肌營養蛋白（DTNA） 突變是Dystrobrevinopathy病的病因之一。有動物實驗提示，小肌營養蛋白可能起到信號傳遞的作用，對維持肌細胞完整性有重要作用。Dystrobrevino-pathy病表現為先天性的乏力，消瘦，肌張力低，以及種類不同的完全性眼外肌麻痹。Finsterer J等[1]在對一個日本家庭的研究中顯示，6例LVNC患者均攜帶DTNA外顯子4上362C→T的點突變，從而導致氨基酸的改變。因此，DTNA基因也有可能是LVNC的致病基因之一。目前報道的DTNA基因的突變類型只有外顯子4（362C→T）。
2. 7線粒體基因
線粒體基因突變引起的疾病稱線粒體病 （mitochondrialdisease,MIDs） ,線粒體在心臟早期發育中起必不可少的作用。Finsterer J等[1]的研究顯示，LVNC患者中13%存在線粒體功能障礙；Stollberger C等[22]的研究提示，62例NVM患者中13例患有代謝性肌病，且與線粒體呼吸鏈異常有關；Tang S等[4]的研究顯示，1例LVNC患兒的ATP酶亞基6和ATP酶亞基8的重疊區域發現8528T→C的突變，這些突變導致編碼呼吸鏈的蛋白質、輔助因子及輔助蛋白的缺陷，從而導致心肌致密化過程的異常中斷?，F有證據表明，致病的線粒體DNA基因突變，引起的線粒體功能障礙是導致LVNC的重要病因之一。近年文獻報道中線粒體基因的突變類型有：mt DNA（3243A→G,8381A→G）[23-24],ND1（3398T→C,3397A→G,4216T→C）[1,25],Cytb（15662A→G,15812G→A）[25].
2. 8其他基因
近年來Yang J等[25]的研究發現，小鼠Notch2活動專門調節致密層在心臟的發育，Notch2轉基因小鼠在Notch2生物作用的持續調節下導致心肌的致密化不全。還有一部分較少見的 基 因 突 變 如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、 AMPD1、 PMP22、 TNNT2、 fibrillin2、 SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1基因，這些基因突變常與一些罕見病的發生有關，而NVM常作為這些罕見病的伴隨病癥出現。
2. 9染色體畸變
NVM的發生除與基因突變有關外，近年來也有研究發現，NVM患者存在染色體畸變，如：1p36缺失、9q33. 3-34. 1微缺失、5q末端缺失、鑲嵌型22-三體、1q43缺失、22q11. 2缺失、8p23. 1缺失、染色體10 / 11平衡易位等[1].
綜上所述，NVM很有可能是一種常染色體顯性遺傳的多基因疾病，可能與多種基因或染色體的突變有關，其臨床表現和遺傳背景復雜多樣，提示該病的發生和發展機制較為復雜，確切的機制有待進一步研究闡明。因此，LVNC家系篩查、基因檢測和分子學診斷十分重要，可以為識別存在潛在風險的無癥狀患者的診斷提供依據。
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