序貫療法在抗菌藥物中的使用較為常見,一般是指最初采用靜脈注射的藥物,以求達到迅速緩解癥狀、改善體征的目的,然后在病情穩定后給予口服藥物,這樣能降低長期靜脈給藥造成的相關不良反應的發生率。社區獲得性肺炎\\(CAP\\)是非常常見的一種院外罹患的肺部傳染性疾病,國內研究顯示其主要病原體有肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、支原體等,病原體構成較為復雜。左氧氟沙星屬于廣譜抗生素,對上述提到的病原體均有較好的作用,是治療 CAP 的理想藥物。近年來國內陸續有文獻報道左氧氟沙星序貫治療 CAP 的研究,但基本都基于小樣本研究,循證學依據尚不充分。為此,筆者查閱了國內近年公開發表的關于左氧氟沙星序貫治療 CAP與左氧氟沙星常規靜脈滴注治療 CAP 的隨機對照研究,并依據國際 Cochrane 協作網系統評價的相關要求,對納入研究進行 Meta 分析,以期為左氧氟沙星序貫治療 CAP 提供循證學依據。報道如下。
1、 資料與方法
1. 1 文獻納入標準 納入文獻需符合以下標準:①隨機對照研究;國內公開發表的論文;納入人群為CAP,并具有相關明確的診斷標準;年齡 >18 歲;應至少設立 2 個組,一組為左氧氟沙星序貫治療組\\(研究組\\),一組為左氧氟沙星常規靜脈滴注治療組\\(對照組\\);2 組需交代基線資料,并且基線資料一致性良好;評價指標中需至少包括療效評價和安全性評價其中一項;結果數據可靠、真實,統計學方法科學、準確。
1. 2 文獻排除標準 符合以下條件中的任意一項則不被納入研究對象:動物實驗、體外實驗;會議論文、學位論文等未公開發表的研究;回顧性研究、病例報告、綜述;研究對象為兒童;重復發表。
1. 3 文獻檢索方法 檢索萬方數據庫 \\( WANFANG-DATA\\)和中國知網數據庫\\(CNKI\\),檢索主題詞為“社區獲得性肺炎”、“左氧氟沙星”和“序貫”,檢索左氧氟沙星序貫治療 CAP 的隨機對照研究,不設置語言類別和年限,要求研究對象為中國人群,末次檢索時間為2014 年 2 月 7 日。
1. 4 療效評價標準 根據《抗菌藥物臨床研究指導原則》,分為 4 級,痊愈:發熱咳嗽、肺部啰音、白細胞、痰標本 4 項均恢復正常;顯效:上述 4 項中有 3 項恢復正常;進步:上述癥狀有所緩解,但是不明顯,恢復正常的項目 <3 項;無效:病情無好轉甚至加重?？傆行?= 痊愈 + 顯效。
1. 5 文獻質量評價 依據 Jadad 文獻質量要求進行評價,根據隨機序列的產生\\(2 分\\)、隨機化隱藏\\(2分\\)、盲法\\(2 分\\)和研究撤出情況\\(1 分\\),共計得分0 ~7 分,其中 1 ~ 3 分為低質量文獻,4 ~ 7 分為高質量文獻。
1. 6 統計學方法 采用 Stata 10. 0 統計學軟件對結果進行統計分析,薈萃分析采用 meta 分析方法,發表性偏倚檢驗采用 Begg’s 檢驗和 Egger’s 檢驗。結果以優勢比\\(OR\\)、95% 置信區間\\(95% CI\\) 和 P 值表示。P≤0. 05 表示差異有統計學意義。
2、 結 果
2. 1 文獻納入情況分析 通過主題詞檢索,共檢索到相關文獻 85 篇,通過閱讀題目、摘要、正文,結果共篩選出 10 篇,但其中有 1 篇為重復發表的文獻,最終共有 9 篇納入研究,合計 784 例,研究組 401 例,對照組383 例。文獻 Jadad 質量評價為 1 ~ 3 分,均為低質量文獻。
2. 2 2 組總有效率比較 有 8 項研究對臨床療效進行了報道,結果異質性檢驗顯示χ2= 1. 49,df = 6,P = 0. 960,I2= 0. 0%,說明無異質性,采用固定效應模型分析,結果顯示 2 組的總有效率比較差異無統計學意義 \\( Z = 0. 49,P = 0. 626,OR = 0. 873,95% CI0. 506 ~ 1. 507\\)。見表 1。
2. 3 2 組痊愈率比較 有 8 項研究對臨床療效進行了報道,結果異質性檢驗顯示χ2= 9. 89,df = 7,P =0. 195,I2= 29. 2% ,說明無異質性,采用固定效應模型分析,結果顯示 2 組的痊愈率比較差異無統計學意義\\(Z = 0. 92,P = 0. 356,OR = 1. 168,95% CI 0. 840 ~1. 622\\) 。見表 2。
2. 4 2 組不良反應發生率比較 有 7 項研究對臨床療效進行了報道,結果異質性檢驗顯示χ2= 3. 13,df = 6,P = 0. 792,I2= 0. 0% ,說明無異質性,采用固定效應模型分析,結果顯示 2 組的不良反應發生率比較差異有統計學意義\\(Z = 4. 23,P = 0. 000,OR = 0. 349,95% CI 0. 214 ~ 0. 568\\) 。見表 3。
2. 5 發表偏倚性分析 以總有效率的數據進行發表性偏倚分析,結果 Begg’s 檢驗顯示 Pr> | Z | =0. 230 > 0. 05,Egger’s 檢驗顯示 P > | t | = 0. 221 > 0.05,說明無發表性偏倚。
3、 討 論
CAP 的病原體構成較為復雜,并且地區性差異非常明顯,尤其是國內外對抗菌藥物的使用要求不一致,國內外的 CAP 的耐藥性也具有明顯差別。故而本文只分析了國內的相關研究。CAP 的病原體構成涉及革蘭陽性菌、革蘭陽性菌和非典型病原體,李建等對唐山 4 年來 CAP 患者的病原體進行分析,結果顯示非典型病原體占 12. 5%、肺炎克雷伯桿菌占 9. 8%、肺炎鏈球菌占 6. 5%;而乜慶榮等對北京良鄉地區 CAP患者致病菌的構成分析顯示,主要病原體為非典型病原體\\(15. 9%\\)、肺炎鏈球菌\\(13. 7%\\)、流感嗜血桿菌15 例\\(8. 2% \\) 。左氧氟沙星屬于第三代喹諾酮類抗生素,為廣譜抗菌藥物,對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金葡菌和肺炎球菌及非典型病原體的清除作用非常強,是治療 CAP 較為理想的藥物。但由于 CAP 的微生物培養陽性率極低,尚有相當一部分患者不能根據微生物培養和藥敏試驗結果選擇敏感藥物,這一類患者則不得不根據經驗性用藥。但關于左氧氟沙星序貫治療CAP 的臨床研究樣本報道數量低,文獻質量不高,尚缺乏一定的說服力,故此筆者進行了此研究。
CAP 的序貫治療是指經過一段時間的靜脈注射給藥后,給予性質基本相同的藥物改為口服治療。其最主要的優點是在感染的初始階段,微生物大量繁殖且數量居多,炎癥反應加劇,采用靜脈注射給藥,能快速高濃度地到達感染部位,抑制細菌繁殖,有效控制感染病情;口服給藥后可以維持有效的藥物濃度,繼續起到滅菌的作用,可以明顯縮短住院靜滴的時間、降低靜脈注射引發的相關不良反應的發生。這就要求序貫治療的藥物需要對酸穩定、組織吸收良好和具有半衰期長的特點。左氧氟沙星一般為鹽酸制劑,對酸穩定,口服后吸收完全,相對生物利用度接近 100%,血消除半衰期\\(t1 /2β\\)約為 5. 1 ~7. 1 h,使用大劑量左氧氟沙星注射液可考慮序貫給藥法,尤其是用于重癥 CAP 的治療時其注射劑和口服劑生物利用度和半衰期的差別不大,是序貫治療的理想藥物。
筆者通過查閱國內公開發表的文獻,結果共納入了 9 項隨機對照研究,其 Jadad 文獻質量評價得分為1 ~ 3 分,文獻質量都不高,這主要是因為兩者都未采用盲法,因為序貫療法和常規靜脈注射的比較,涉及到給藥途徑的改變,實施盲法較為困難。對納入的結果進行匯總分析,顯示研究組和對照組的總有效率和痊愈率比較差異均為統計學意義,但 2 組不良反應發生率比較差異顯著。這說明采用序貫療法并不會降低臨床療效,反而可以明顯降低不良反應的發生,提高安全性。但由于納入的研究在納入患者的年齡、性別、病情嚴重程度、用藥療程等方面可能存在差異,并且雖然均為中國人群,可能不同地區 CAP 患者的病原體對左氧氟沙星的耐藥性也存在著區別,可能都會對結果產生一定的影響。但通過 Begg’s 檢驗和 Egger’s 檢驗,結果顯示無發表性偏倚,說明結果尚存在一定的可信度。
筆者認為仍需要進一步多中心、大型隨機對照研究來豐富臨床證據。
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