卵巢早衰\\( premature ovary failure,POF\\) 是指婦女在 40 歲前由于卵巢功能衰退而出現以閉經、不孕、低雌激素血癥和高促性腺激素血癥為特征的內分泌疾病[1-2].但 POF 的病因和發病機制尚未闡明,被多數學者公認是由于遺傳因素、免疫因素、心理因素和醫源性因素等導致卵泡發育、成熟障礙、卵巢合成性激素功能下降,降低了對下丘腦-垂體軸的負反饋作用,使血清促性腺激素水平升高[8].如何減緩 POF 患者卵巢功能衰退的速度,盡早恢復卵巢功能,提高患者的生活質量,已成為國內外婦產科領域亟待解決的問題."腎-天癸-沖任-胞宮"中醫生殖軸理論于 20 世紀 80 年代由名老中醫羅元愷教授最早提出,已成為中醫婦科基礎與臨床研究的重要指導理論之一.有研究發現,"腎"與生殖軸、生殖內分泌密切相關[4],補腎藥能整合調節生殖軸內分泌生物因子之間的關系,起到改善機體功能的作用[5].為此,本院采用補腎調經方治療腎虛型卵巢早衰\\( POF\\) 患者,旨在探討補腎調經方對 POF 患者生殖軸的影響.

1 資料與方法

1. 1 病例選擇標準

1. 1. 1 納入標準 西醫診斷參照第 7 版《婦產科學》卵巢早衰的診斷標準; 中醫診斷與辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》\\( 試行\\) 2002 年版的"閉經"等范疇屬腎虛證型; 年齡 20 ~ 39 歲; 取得患者知情同意.

1. 1. 2 排除標準 有卵巢功能障礙、雙側卵巢切除、性腺發育不全及婦科器質性病變等原因引起閉經者; 合并有嚴重血液、肝腎功能異常和心血管疾病者; 前 3 個月有使用性激素治療者; 依從性差和失訪者.

1. 2 一般資料 選取 2012 年 4 月-2013 年 6 月在江門市五邑中醫院婦產科診斷為腎虛型 POF 患者96 例為研究對象,采用隨機數字表法分為 3 組.中藥組32 例,年齡27 ~39 歲,平均\\( 36. 5 ±2. 8\\) 歲,初潮年齡 11 ~17 歲,平均\\( 14. 0 ±1. 5\\) 歲,病程 0. 6 ~2. 5 年,平均 \\( 1. 5 ± 0. 4 \\) 年,孕次 0 ~ 3 次,平均\\( 1. 5 ±0. 4\\) 次; 西藥組 32 例,年齡 29 ~ 39 歲,平均\\( 36. 0 ±2. 7\\) 歲,初潮年齡 12 ~17 歲,平均\\( 14. 2 ±1. 4\\) 歲,病程0. 7 ~ 2. 6 年,平均 \\( 1. 6 ± 0. 5 \\) ,孕次0 ~ 4次,平均\\( 1. 6 ± 0. 5 \\) 次; 中西藥組 32 例,年齡28 ~ 39 歲,平均\\( 37. 0 ± 2. 9\\) 歲,初潮年齡 11 ~ 16歲,平均\\( 14. 1 ± 1. 5\\) 歲,病程 0. 5 ~ 2. 7 年,平均\\( 1. 7 ±0. 5\\) 年,孕次 0 ~ 3 次,平均\\( 1. 4 ± 0. 5\\) 次.3 組在年齡、初潮年齡、病程、孕次等一般資料比較,差異無統計學意義,具有可比性.

1. 3 治療

1. 3. 1 中藥組 予服用補腎調經方治療,藥物主要組成: 熟地黃20 g,山藥15 g,山茱萸10 g,枸杞子15g,菟絲子 15 g,續斷 15 g,當歸 10 g,川牛膝 15 g,益母草 15 g,茯苓 10 g,牡丹皮 10 g.方隨證加減: 潮熱出汗者,加黃芪 15 g,白術10 g,女貞子15 g,旱蓮草 15 g; 畏寒肢冷者,加巴戟天 15 g,肉桂 6 g,仙茅10 g,仙靈脾 10 g; 夜尿頻數者,加補骨脂 10 g,五味子 5 g,覆盆子10 g; 心煩、多夢者,加夜交藤 10 g,合歡皮 15 g,柏子仁 10 g 等.每天 l 劑,水煎成 200 ~300 mL,分 2 次服,經期停止服藥,28 d 為 1 個療程,共治療 6 個療程.

1. 3. 2 西藥組 予激素替代治療,口服結合雌激素片\\( 倍美力,規格 0. 625 mg/片,由惠氏制藥有限公司,批號 J20650120\\) ,0. 625 mg/次,每天 1 次,連續服藥21 d; 后5 d 加服安宮黃體酮片\\( 規格2 mg/片,由仙琚制藥股份有限公司,批號 H33020715\\) 10 mg/次,每天 1 次.28 d 為 1 個療程,共治療 6 個療程.

1. 3. 3 中西藥組 予補腎調經湯加激素替代治療\\( HRT\\) 治療,藥物的用量、用法、療程與中藥組、西藥組相同.28 d 為 1 個療程,共治療 6 個療程.

1. 4 觀察指標及療效評價標準

1. 4. 1 臨床療效 參照《中醫病證診斷療效標準》制定療效評價標準,分為治愈: 治療后月經能來潮,維持 3 個周期以上正常行經,臨床癥狀消失或基本消失.好轉: 治療后月經恢復來潮,但月經周期尚未恢復正常,臨床癥狀減輕.無效: 治療后月經未見來潮或臨床癥狀無明顯變化.總有效率 = 治愈率 + 好轉率.

1. 4. 2 臨床癥狀積分 參照改良 Kupperman 評分法[8]進行評分: 包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁、眩暈、疲乏、骨關節痛、頭痛、心悸、皮膚蟻走感、泌尿系癥狀和性生活異常共 13 項癥狀.其中潮熱出汗為 4 分,感覺異常、失眠、情緒波動、泌尿系癥狀和性生活異常為 2 分,其余皆為 1 分.分值為 0 ~18 分,分值越高,病情越重.

1. 4. 3 血清性激素水平 3 組患者分別于治療前、治療結束時、停藥 3 個月行血清性激素檢查雌二醇\\( E2\\) 、卵泡成熟素\\( FSH\\) 、黃體生成素\\( LH\\) ,采用化學發光方法測定.

1. 4. 4 相關指標 包括月經改善情況、月經改善時間和復發率.復發是治療后月經恢復來潮,但停藥后再次出現停經超過 2 個月及以上.

1. 4. 5 藥物安全性評價 全部患者于治療前、治療結束時、停藥 3 個月分別檢測血、尿、便三大常規,肝腎功能,心電圖,B 超檢查了解子宮、乳腺情況,并記錄藥物的不良反應.

1. 5 統計學方法 分析用 SPSS 17. 0 統計軟件,計量資料用珋x ± s 表示,比較 3 組間的連續變量用方差分析,組間兩兩比較采用 LSD 法,比較兩組群體之間的連續變量用 t 檢驗,計數資料檢驗采用非參數檢驗,以 P <0. 05 為差異有統計學意義.

2 結果

2. 1 3 組臨床療效比較 3 組各有 2 例患者因無法堅持服藥治療,失訪而退出研究.中藥組、西藥組、中西藥組總有效率分別為 83. 3%,70. 0%,93. 3%,3 組間比較差異有統計學意義\\( P < 0. 05 \\) ; 中西藥組總有效率優于中藥組、西藥組,而中藥組優于西藥組.見表 1.

2. 2 3 組臨床癥狀積分比較 治療前 3 組臨床癥狀積分差異無統計學意義; 治療結束時 3 組臨床癥狀積分明顯降低\\( P <0. 01\\) ,中藥組、中西藥組優于西藥組\\( P <0. 01\\) .停藥 3 個月西藥組癥狀積分較治療結束時升高\\( P <0. 01\\) ,中藥組、中西藥組臨床癥狀積分變化無統計學意義,但與西藥組同期比較,差異有統計學意義\\( P <0. 01\\) .見表 2.

2. 3 3 組血清性激素水平比較 治療前 3 組血清E2,FSH,LH 和 FSH/LH 水平差異無統計學意義; 治療結束時 3 組血清 E2水平升高\\( P < 0. 01\\) ,FSH,LH 和 FSH / LH 水平下降\\( P < 0. 05 或 P < 0. 01\\) ; 停藥 3 個月后西藥組血清 E2水平下降,FSH,LH 和FSH / LH 水平升高\\( P < 0. 05 或 P < 0. 01 \\) ,而中藥組、中西藥組變化不顯著.見表 3.

2. 4 3 組相關指標比較 中西藥組在月經改善情 況、改善時間優于中藥組和西藥組\\( P < 0. 05\\) ,中藥組和中西藥組復發率低于西藥組\\( P < 0. 05\\) .見表4.

2. 5 不良反應比較 3 組均無病例出現心血管、血液系統、肝腎功能明顯異常,B 超\\( 乳腺、子宮\\) 也未見異常.中藥組出現 1 例\\( 3. 33%\\) 患者腹脹不適;西藥組出現 2 例患者惡心嘔吐,3 例患者頭痛,不良反應發生率為 16. 7%; 中西藥組出現 1 例\\( 3. 33%\\)患者頭暈.上述患者經對癥及支持治療后,病情均得到緩解,無病例因藥物不良反應退出研究.

3 討論

本課題以滋腎益陰,養血調經通絡為治法,自擬補腎調經湯治療本病,取得較好的療效.方中熟地黃為君藥,滋補腎陰、益精填髓; 配山茱萸溫腎補肝,山藥健脾滋腎固精為臣,三陰并補以求補腎之本; 佐以枸杞子補腎益精、養血安神,菟絲子補益腎氣,當歸補血調經,牡丹皮清泄肝火、活血化瘀,茯苓淡滲健脾和中,川牛膝補腎活血通經、引藥下行.綜觀全方陰陽并補,使腎中精血旺盛,沖任得養,經水有源,且補中有瀉,經水可復來.本課題結果顯示: 治療結束時、停藥 3 個月中藥組和中西藥組的臨床癥狀積分明顯低于西藥組\\( P < 0. 01\\) ,提示補腎調經湯能明顯地改善 POF 患者的臨床癥狀,使機體恢復正常狀態,從而提高了患者的生活質量.

現代藥理研究表明[9-11],補腎中藥能調節血清E2,FSH 和 LH 水平,增加子宮內膜對雌激素受體敏感性等作用; 熟地黃、山茱萸等能控制"下丘腦-垂體-卵巢軸"的反饋作用,提高促性腺水平; 當歸具有孕酮分泌作用等.本課題在前期研究[12-13]的基礎上,采用補腎調經湯治療腎虛型卵巢早衰\\( POF\\) 患者,結果發現: 治療結束時 3 組血清 E2水平升高\\( P < 0. 01\\) ,FSH,LH 和 FSH/LH 水平下降\\( P <0. 05 或 P < 0. 01\\) ; 停藥 3 個月中藥組和中西藥組血清性激素水平變化不顯著,而西藥組停藥后性激素水平難以維持在正常范圍.可見,補腎調經湯通過提高 POF 患者血清 E2,降低 FSH,LH 和 FSH/LH水平,從而達到改善卵巢內分泌功能.本課題結果也發現,部分閉經患者血 E2,FSH 和 LH 水平基本在正常范圍,但 FSH/LH > 2,須警惕有卵巢早衰的可能,要做好早期防治工作.

綜上所述,補腎調經方改善卵巢早衰\\( POF\\) 患者的臨床癥狀、恢復正常月經和調節血清性激素水平的療效較顯著,且復發率低,不良反應少,可明顯地提高患者的生活質量,其作用機制可能是通過調節"腎-天癸-沖任-胞宮"生殖軸來實現的.由于中藥通過調節機體整體功能來達到改善卵巢內分泌的作用,具有起效較緩慢,停藥后復發率低的特點.本課題觀察到單純中藥治療起效較緩慢,采用中西藥結合治療卵巢早衰的效果更佳,但停藥后復發率稍高于中藥組,至于中西藥治療的遠期復發率有待進一步研究.臨床上,對未服西藥治療的患者,可先予中藥治療; 對曾服西藥治療的患者,采取中西藥治療效果較好,具體需視患者病情選擇合適的治療方法.

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