鄰茴香醛是一種重要的有機合成原料，主要用于醫藥、染料、香料及熒光增白劑的生產[1 -4].它的合成主要通過以下途徑：（1）以苯酚為底物，先與硫酸二甲酯作用，然后再氯甲基化反應合成鄰氯甲基苯甲醚，經與烏洛托品反應，而后水解制得產物[1];（2）酸性條件下，利用 KMnO4等氧化鄰甲基苯甲醚制得產物[2];（3） 由電解氧化來制備[2];（4） 采用Vilsmeier-Haack 反應合成，用 N-甲基-N-甲酰苯胺和三氯氧磷與苯甲醚反應來制備[2];（5）鄰羥基苯甲醛與硫酸二甲酯進行烷基化反應制得產物[3].方法（1）步驟多，反應不易控制，且后處理過程也比較復雜；方法（2） 用 KMnO4等氧化苯環上的甲基成醛，醛基易被進一步氧化成羧基；方法（3）利用電解氧化，也存在氧化產物比較復雜等缺點；方法（4）采用 Vilsmeier-Haack 反應合成鄰甲氧基苯甲醛，是實驗室和工業上常用的方法；方法（5）具有操作方便、安全、反應條件溫和、易工業化等優點，但方法（1）和方法（5）所使用的硫酸二甲酯具有一定的毒性。
上述諸方法的收率在 60% ~70%.當然，也可以通過催化碳-氧偶聯的方法制備產物[5 -9],但該方法增加了生產成本并存在操作繁瑣等問題。還可能參照其他方法[10]合成。
本文試圖在溫和條件下，通過鄰羥基苯甲醛與伯胺形成的希夫堿與碳酸二甲酯在堿性條件下反應制備鄰茴香醛縮胺類化合物，意外地發現碳-氮雙鍵發生斷裂，得到了鄰茴香醛。受到上述發現的啟發，本文通過對所用伯胺、添加劑堿及溶劑的優化，以81% 的收率得到鄰茴香醛。而在此條件下鄰羥基苯甲醛直接與碳酸二甲酯作用，僅得到收率為 36% 的鄰茴香醛。合成路線如下所示：
1 實驗部分
1. 1 儀器與試劑
Mercury Plus 400 核磁共振儀 （ 美國 Varian 公司）；X -4 數顯顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公 司）； Flash EA 1112 型 元 素 分 析 儀 （ 美 國Thermo-Electron SPA 公司） .
鄰羥基苯甲醛、苯胺、芐胺、環己胺、正丁胺、叔丁胺及碳酸二甲酯，百靈威化學技術有限公司；叔丁醇鈉及叔丁醇鉀分別由分析純叔丁醇與金屬鈉和金屬鉀反應制備；其他試劑均為國內市售 AR 試劑。
1. 2 實驗方法
1. 2. 1 鄰羥基苯甲醛希夫堿的合成
鄰羥基苯甲醛縮苯胺的合成：在 50 mL 三口圓底燒瓶中，加入 10. 0 mL 甲苯，2 g 鄰羥基苯甲醛（1. 7 mL,0. 016 mol）及 1. 53 g（1. 5 mL,0. 016 mol）苯胺，加入磁攪拌子，裝上分水器。氬氣保護并攪拌下，油浴加熱回流5 h.反應畢，冷卻反應液，旋轉蒸發除去溶劑，得黃色固體。用乙醇重結晶得到3. 13 g黃色晶體，收率 98%.按照同樣方法分別合成了水楊醛縮正丁胺希夫堿、水楊醛縮環己胺希夫堿、水楊醛縮芐胺及水楊醛縮叔丁胺希夫堿，收率分別為97% ,96% ,98% 及 92% .
1. 2. 2 鄰茴香醛的合成
鄰羥基苯甲醛縮苯胺希夫堿合成鄰茴香醛：在 50 mL 三口圓底燒瓶中，加入 15. 0 mL 甲苯，2. 96 g 鄰羥基苯甲醛縮苯胺希夫堿 （ 0. 015 mol）及 1. 35 g（1. 3 mL,0. 015 mol） 碳酸二甲酯及叔丁醇鉀 1. 68 g（0. 015 mol），加入磁攪拌子。氬氣保護，在攪拌下油浴加熱至 85 ℃ ,反應 24 h.
反應完成后，將反應液冷卻至室溫，過濾除去叔丁醇鉀，濾液中加入 10 mL HCl （2 mol/L） 和 10mL 乙酸乙酯，充分震蕩后分出有機層。 有機相用無水硫酸鈉干燥后，旋轉蒸發除去有機溶劑，粗產物以乙酸乙酯和石油醚混合溶劑作洗脫劑，通過改變混合溶劑的極性梯度，柱層析后除去溶劑得無色晶體鄰茴香醛 0. 92 g,收率 45% ,純度99. 9 % .
2 結果與討論
2. 1 產物的表征
鄰茴香醛：無色晶體，最高收率 81%.mp:36 ~38 ℃ .
1HNMR （ 400 MHz,CDCl3），δ：10. 46 （s,1H），7. 80 ~ 7. 82 （ d,J = 4. 0 Hz,1H），7. 52 ~ 7. 56（t,1H），6. 96 ~ 7. 03 （ m,2H），3. 91 （ s,3H）。
13CNMR （ 400 MHz,CDCl3），δ： 55. 81,111. 87,120. 83,125. 04,128. 64,136. 14,162. 04,189. 92.
C8H8O2元素分析的計算值：w（C） =70. 57%,w（H）= 5. 93% ,w （ O ） = 23. 49% ; 測 定 值： w （ C ） =70. 61% ,w（ H） = 5. 89% ,w（ O） = 23. 51% .
2. 2 希夫堿對收率的影響
使用甲苯作溶劑，叔丁醇鉀為添加劑，反應溫度為 85 ℃，反應時間是 24 h,通過與碳酸二甲酯的反應，對代表性的希夫堿進行了篩選，實驗結果匯總于表 1 中。大部分鄰茴香醛的收率中等或接近中等，其中鄰羥基苯甲醛縮正丁胺與碳酸二甲酯反應的效果最好，產物的收率達到了 51%.
2. 3 堿對收率的影響
以上述效果最好的希夫堿鄰羥基苯甲醛縮正丁胺與碳酸二甲酯反應，對常用的添加劑堿進行了篩選，反應溫度仍為85 ℃，反應時間為24 h,結果列于表 2.
研究表明，使用氫氧化鉀作為添加劑，甲苯為溶劑，產物的收率最佳，達到了 67% ;叔丁醇鈉和叔丁醇鉀的收率分別為 48% 和 51% ,達到了中等水平；碳酸鉀及磷酸鉀則較差，分別只有 13% 和5% ;而使用有機堿三乙胺作添加劑，幾乎觀察不到產物的生成。
同時也考察了 KOH 用量對產物收率的影響，結果列于表 3.發現 KOH 的用量與底物希夫堿的摩爾比為 1∶1 較合適，KOH 過量產物的收率沒有提高，KOH 用量過少達不到預期效果。
2. 4 溶劑對收率的影響
以氫氧化鉀為添加劑，考察了常用溶劑對鄰茴香醛收率的影響，結果見表 4.反應溫度為 85 ℃，反應時間為 24 h,結果發現，使用 DMSO 效果最好，鄰茴香醛收率達到了 81%;使用甲苯和四氫呋喃，收率分別是 67% 和 62%;DMF 則收率較低，只有27% ;而使用 1,4-二氧六環效果更差，僅得到 6% 的分離收率。研究發現，溶劑用量對反應收率沒有明顯的影響，以能夠溶解反應物并攪拌起來為宜。
2. 5 反應時間對收率的影響
以氫氧化鉀為添加劑，DMSO 為溶劑，考查了鄰羥基苯甲醛縮正丁胺與碳酸二甲酯反應的反應時間對鄰茴香醛收率的影響（表 5），結果發現反應時間24 h 效果最好，超過 24 h,收率基本上保持不變。
2. 6 最佳反應條件
通過上述研究發現，反應的最佳實驗條件是：反應溫度為 85 ℃，反應時間為 24 h,希夫堿采用鄰羥基苯甲醛縮正丁胺，添加劑堿選用氫氧化鉀，用量與底物希夫堿的摩爾比為 1∶1,以 DMSO 作溶劑，用量15 mL.反應的最高收率達到了 81% .
3 結論
采用廉價、易得的原料鄰羥基苯甲醛、有機伯胺及碳酸二甲酯，在溫和的實驗條件下，通過簡單的三步反應，合成了優良收率的鄰茴香醛。與傳統方法[1 -4]比較，鄰茴香醛的新制備方法克服了原有某些方法反應步驟復雜、難以控制或發生深度氧化及某些原料有毒等缺點，而且產率達到了 81%,明顯高于傳統的制備方法（收率 60% ~ 70%）。所使用的碳酸二甲酯無毒，因此該方法具有環境友好的特點，具有潛在的應用價值。對反應機理的深入研究，也具有一定的理論參考價值。
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