Non-aldol aldol反應,是一種環氧丙醇發生的半頻那重排反應,它是以Lewis酸催化的非羥醛縮合方法得到羥醛縮合產物的反應。自1993年,Jung最先報道以來, 該反應以其產率較高、立體專一性強、條件溫和的特性被廣泛應用于天然產物的合成中,特別是對多個中心的聚酮類化合物。
狹義來說,Non-aldol aldol反應即Jung反應。類似于多數Lewis酸催化的重排反應,Jung報道了大量以三氟甲磺酸三烷基硅酯\\(R3SiOTf\\)催化,如TESOTf,TBSOTf等,給出高產率的硅基保護的醛酮類產物的Non-aldol aldol反應。以環氧丙醇類底物為原料,通過伴隨硅遷移發生的環氧重排,得到具有2個手性中心的β-羥基取代醛酮類化合物。起始原料環氧丙醇,一般由烯烴通過不對稱環氧化反應得到。本文根據環氧醇的類型進行分類討論如下:
1 對于一級醇來說,根據烯烴的取代基情況而定
\\(1\\)反式烯烴 \\(E\\)-1經過Sharpless不對稱環氧化,得到手性環氧丙醇2。2經過TBSOTf保護,得到硅基保護的環氧醇3,3經過TBSOTf 活化環氧,發生環氧開環,同時硅基保護脫除,從而得到羥基和甲基位于順式 \\(syn\\) 的產物6;同樣的,使用構型相反的手性試劑,得到構型相反的環氧丙醇,經過Non-aldol aldol反應,依然得到羥基和甲基位于順式 \\(syn\\) 的產物11,該反應機理如圖1所示。
這種α烷基,β-羥基結構單元存在于許多天然產物中,故一級醇的Non-aldol aldol反應應用最為廣泛。
2010年,Jung小組 報道了海洋天然產物Auripyrone B的全合成,利用該反應巧妙的構筑了多個手性中心,并且對類似片斷進行了反復的應用,如圖2所示。
2011年,Prasad小組以Non-aldol aldol反應為關鍵反應,報道了天然產物Palmerolide A的全合成。如圖3所示。
\\(2\\)順式烯烴 \\(Z\\)-12經過Sharpless不對稱環氧化,得到手性環氧丙醇13。13經過Non-aldol aldol反應,得到羥基和甲基位于反式\\(anti\\) 的產物14;同樣的,使用構型相反的手性試劑,得到構型相反的環氧丙醇,經過Non-aldol aldol反應,依然得到羥基和甲基位于順式\\(anti\\)的產物22,如圖4所示。此法可用于天然產物Mucirocin的合成。
2 對于二級醇來說,根據環氧和醇的α位取代基的情況而定
\\(1\\)對于環氧和取代基位于同側的環氧丙醇,通常從其硅醚衍生物23出發,經過Non-aldol aldol反應得到順式產物酮25,且沒有其他構型的副產物[2];同樣的,環氧丙醇硅醚衍生物26,經過Non-aldolaldol反應得到順式產物酮28。如圖5所示。
\\(2\\)對于環氧和取代基位于異側的環氧丙醇,從其硅醚衍生物29出發,經過Non-aldol aldol反應,得到反式產物酮31。不同于上述的23和26,只得到唯一產物;由于甲基和甲基的空間位阻效應,使得該中間體穩定性較差,故碳正離子重排的過程中,會有其他質子消除的產物32,33,主產物31與副產物32,副產物33的比例為1:0.8:0.25。如圖6所示。
3 三級醇的 Non-aldol aldol反應,為合成難度較大的復雜分子提供了快捷方法
目前已經報道的應用和研究最為廣泛。自1999年以來,涂永強小組報道了無硅基保護的環氧三級醇的半頻那重排反應,并將該方法擴展到了環氮,環鹵鎓離子的半頻哪重排。2004年,Dake報道了四氯化鈦催化的硅基保護環氧醇的半頻那反應。硅基的引入提高了反應的立體選擇性,使得Non-aldol aldol高選擇性的巧妙構筑了多個手性季碳中心,因此在復雜天然產物的合成中的應用價值極大的提高。
2011年,Jung小組報道了環狀的環氧三級醇的Non-aldol al-dol反應,如圖7所示。
Non-aldol aldol反應通常在較低溫度下進行,條件溫和,官能團兼容性較好,常見的官能團如酯基、烯基、鹵素都可以存在。因此Non-aldol aldol反應可以串聯多種反應,如Horner-Wadsworth-Emmons反應,Mukaiyama Aldol反應,Julia-Kocienski反應,烷基化反應,Tishchenko反應等。串聯反應的設計,使得反應成本大大降低,特別是對于放大生產而言,使該反應更具有應用價值。
Non-aldol aldol反應的催化劑一般使用Lewis酸。無論是立體選擇性還是產率方面,Lewis酸都明顯優于Brosnted酸。目前報道較多的Lewis有TBSOTf,ZnBr2,硼酸,BF3.Et2O,SnCl4,Al\\(i-PrO\\)3,TiCl4等。對于無光學活性的底物來說,還可以通過外加手性配體,如Ti-[\\(R\\)-BINOL]2來提高ee值,產物的ee值甚至可以提高到94%。
4 結語
在過去的20年,雖然Non-aldol aldol反應具有較高的應用價值,但是目前對該反應的研究仍然較少。未來該反應的研究可能側重以下幾方面:\\(1\\)底物的適用范圍的擴大。較三級醇相比,對于一級環氧醇的底物,是否可以將底物擴大到環氮,環鹵的范圍。\\(2\\)外加手性源的引入。由于反應底物通常需要具有手性,而成本較高。因此,期望使用催化量的手性配體,在非光學活性的底物中實現對映選擇性。\\(3\\)新的催化劑的使用。目前應用于該反應的效果較好的催化劑還局限于三氟甲磺酸硅酯,四氯化鈦等。因此對于非金屬的Lewis酸、手性Lewis酸的研究還有待進一步探索。\\(4\\)新的串聯反應的應用。串聯反應的應用,對于工藝放大生產有著重要的應用前景?！緢D略】
參考文獻
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