1 引 言

布洛芬，分子式： C13H18O2,具有抗炎、鎮痛、解熱作用 . 用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎和神經炎等。

關于布洛芬的研究已有很多相關的報道 . SubhashBhatia 等人對外消旋布洛芬的動力學拆分做了模擬和實驗的研究[1]. 肖方青等人的研究發現，布洛芬的藥理活性主要來自右旋體，右旋布洛芬在療效、安全性和藥動學特性方面都優于外消旋布洛芬[2]. 林文輝報道，右旋體的活性是左旋體的160 倍，外消旋體的 1. 6 倍，在體內可以實現左旋體向右旋體的緩慢轉變[3]. 但目前對布洛芬的手性轉變機制卻未見報道 .

一般我們得到的都是外消旋體，導致市售的產品多數為消旋體[4]. 因此，尋找一個更有效的從已有的布洛芬外消旋體藥物，將其中的 “劣構體”轉化成有效的單一異構體 “優構體”的途徑變得尤為重要 . 本工作希望，通過對孤立條件下布洛芬分子手性轉變路徑及反應所要克服的能壘的研究，得到布洛芬分子手性轉變的反應機制 .

為布洛芬在體內緩慢轉變的理論研究做必要的準備工作，為實驗上獲得光學純的布洛芬從理論提供一條新途徑 .

2 研究與計算方法

基于密度泛函理論的 B3LYP[5,6]方法，采用雙分裂價基，對 C、O 等原子加了 d 極化函數，對 H 原子加了 p 極化函數 . 即采用 6 -31 + g（ d,p） 基組，進行單重態勢能面上的極小值、紅外振動頻率及前線分子軌道的理論計算 . 把 S 型布洛芬分子做為反應物，研究尋找到產物 R 型布洛芬分子的過渡態[7 -9]及中間體，并對包括過渡態在內的極值點的前線分子軌道進行了分析以獲得分子的鍵特性 . 將反應物、過渡態、中間體、產物等各極值點連接起來確定反應路徑 .

為驗證過渡態的可靠性，對過渡態進行了內稟反應坐標 IRC 分析[10 -13]． 文中理論計算及分子結構等圖形由 Gaussian03/GaussView3. 0 軟件程序完成 .

3 結果與討論

3. 1 布洛芬分子手性對映體的結構與分析

圖 1 是在 B3LYP/6 - 31 + g（ d,p） 水平上獲得的布洛芬手性對映體的結構 . 已有報道，氫轉移過程對于點手性分子對映體轉變是最佳的反應途徑[14]. 從這對對映體的幾何結構可以看出，要實現這對對映體從 S 型到 R 型的手性轉變，必須實現 32H 從紙面外的位置遷移到 12C 的紙面里的位置 . 依據基本的分子結構理論和我們的研究經驗，推測手性轉變的過程是： 33H 先轉移到 31O上，然后 32H 轉移到 30O 上，最后 32H 或 33H再轉移到 12C 的另一側 . 過程中伴隨著： 4C -12C - 17C、11C - 13C - 14C - 15C 碳骨架的異構；11C、14C、15C、16C 等基團的旋轉異構： C 環平面繞 11C、1C、4C 與 12C 所在軸的旋轉異構；32H - 12C - 16C 鍵角對稱改變的異構 . 從而完成對映體的手性轉變過程 .

3. 2 布洛芬分子手性轉變路徑中間體的計算及過渡態的探索

根據前面的分析得到布洛芬分子手性轉變過程： 先是 S 型布洛芬經過過渡態 TS1 實現 33H 到31O 上的轉移，形成中間體 INT1. 然后經過過渡態 TS2,32H 轉移到 30O 上，形成中間體 INT2.接著是 33H 或 32H 轉移到 12C 的另一側 . 前者是INT2 經過渡態 TS3 直接形成 R 型布洛芬分子 . 后者是 INT2 經過渡態 TS4 行成中間體 INT4,INT4經過過渡態 TS5 實現 33H 遷回到 30O 上的過程，得到產物 R 型布洛芬異構體 .

3. 2. 1 布洛芬分子手性轉變路徑的中間體結構特性

在 B3LYP/6 -31 + g（ d,p） 水平上對各中間體進行幾何結構優化、計算單重態的最低單點能、紅外振動頻率及前線分子軌道 .

INT1 的結構如圖 2 無虛頻 . 前線分子軌道見圖 2,主要來源于骨架苯環 C 與 O 原子的 p 電子的貢獻，骨架原子苯環 C 間、1C 與 11C 間、12C與 16C 之間展現了 π 鍵效應，其它原子的 p 電子展現了局域特性，32H 和 33H 與相鄰骨架原子展現的非鍵特性 .

INT2 的結構如圖 3 無虛頻 . 前線分子軌道見圖 3,來源于除去 14C 與 15C 以外的骨架原子的p 電子的貢獻，展現了一種 π 成鍵效應，17C 原子的 p 電子展現了局域特性。 LUMO 軌道顯示32H與 33H 與 O 原子的非鍵特性 .

第一種情況是 INT2 的 33H 遷移到 12C 生成的產物優化得到結構如圖4. 對圖1 與圖4 的 R 型布洛芬分子的鍵長、鍵角、二面角數據進行比較，數據都是一樣的（ 相差都在 0. 010 到 0. 10 之間，甚至更?。?. 證明得到的結構確實是 S 型布洛芬分子的手性對映體 R.

第二種情形是 32H 遷移到 12C 生成中間體產物 INT4,最后33H 再遷回到30O 形成產物 R. INT4的結構如圖5,其能量與INT1 相同。 前線分子軌道見圖6,主要來源于除去 11C、14C 與 15C 以外的骨架原子的p 電子的貢獻，并展現了一種π 成鍵效應，30O 原子的 p 電子展現了局域特性 . LOMO 軌道明顯顯示33H 與 O 原子的非鍵特性。INT4 的 33H 經 TS5 再遷移回到 30O 的生成物優化后構型同圖 1 的 R 型布洛芬 . 對鍵長、鍵角、二面角數據進行了比較，數據都是一樣的（ 相互差別都在 0. 010 到 0. 10 之間，甚至更?。?.各個穩定點的能量見表 1.

3. 2. 2 布洛芬分子手性轉變過程的過渡態結構特性

在 B3LYP/6 - 31 + g（ d,p） 水平上，對過渡態 TS1、TS2、TS3、TS4 與 TS5 進行了的探索 .得到了它們的幾何構型、前線分子軌道及虛頻下的振動模式，分別如圖 7、8、9、10 和圖 11 所示（ TS2 和 TS4 的前線分子軌道分別與 TS3 和 TS5 的雷同，這里從略） .沿著虛頻下相關原子的振動方向微調結構，進行結構優化的結果分別為每個過渡態對應的反應物與產物，證明了諸過渡態是正確的 .

這五個過渡態的前線分子軌道具有共性 . 篇幅所限，只給出具有代表性的 TS1、TS3 和 TS5的前線分子軌道，見圖 7、9、11. TS1 的 HOMO軌道是 30O 和 31O 原子的 p 電子與 33H 原子的 S電子貢獻了這個具有明顯反鍵特征的軌道，而其LUMO 軌道是 31O 原子的 p 電子與 33H 原子的 S電子貢獻了這個具有成鍵特征的軌道 . TS3 和 TS5的前線分子軌道也體現了過渡態的非鍵特性，具體的分析從略 .

在 B3LYP/6 -31 + g（ d,p） 水平上對過渡態進行全優化后的能量及過渡態的虛頻見表 1.

3. 3 布洛芬分子手性轉變的路徑

綜合前面的分析與研究，確認布洛芬分子從S 型到 R 型的手性轉變有兩個路徑 . 路徑 1 為： S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R,過程局域極小點的幾何結構見圖 1 至圖 4,過渡態的結構見圖 7、8、和 9. 路徑 2 為： S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4 →TS5 →R,過程局域極小點的幾何結構見圖 1、2、3、5,過渡態的結構見圖 7、8、10 和 11.

為形象描述反應過程中各中間體、過渡態和反應物與產物的能量變化，每步反應的能壘，并使反應過程更加清晰 . 依據表 1 的數據，繪制了手性轉變過程的路徑 1 與路徑 2 所對應的勢能面示意圖，見圖 12.

從圖 12 可以看出，對于路徑 1: S 需跨越能壘 34. 53 Kcal/mol,經 TS1 形成 INT1; INT1 需跨過 73. 54Kcal/mol 的能壘，經 TS2 轉變到 INT2;INT2 經 TS3 轉變到 R,需跨過 51. 67 Kcal / mol 的能壘 . 對于路徑 2: S 到到 INT2 的過程與路徑 1的相同，而后 INT2 跨過50. 66 Kcal/mol 的能壘經TS4 形成 INT4,最后 INT4 跨過 33. 65 Kcal / mol 的能壘，經過 TS5 轉變到 R 型布洛芬 . 表 2 和 3 給出了反應路徑 1 和 2 中反應物、中間體、過渡態及產物結構的主要幾何參數 .

表 2 的數據顯示了，S 型布洛芬分子經過過渡態 TS1、TS2、TS3 分別達到中間體 INT1、INT2和 R 型布洛芬分子過程中，反應物、中間體、過渡態及產物結構的主要二面角的變化，說明了 S型布洛芬分子經路徑 1 完成了手性轉變，異構化為 R 型布洛芬分子 .

表 3 的數據，顯示了 S 型布洛芬分子經過渡態 TS1、TS2、TS4、TS5 分別達到中間體 INT1、INT2、INT4 和 R 型布洛芬分子過程中，反應物、中間體、過渡態及產物結構的主要二面角的變化過程，說明了 S 型布洛芬分子經路徑 2 完成了手性轉變，異構化為 R 型布洛芬分子 .

3. 4 布洛芬分子手性轉變過程過渡態的 IRC 分析

為進一步驗證過渡態的可靠性，對過渡態在B3LYP /6 - 31 + g（ d,p） 理論水平上進行了 IRC 計算，結果如圖 13、14、15、16 所示，最高點對應的是過渡態，TS5 與 TS1 的 IRC 基本相同，從略。對 IRC 路徑兩端對應的反應物與產物進行結構優化，驗證了諸過渡態的可靠性 . 在 TS1 的IRC 路徑上取了幾個有代表性的點的結構，得到圖 17,清晰地說明了 S 變為 INT1 的過渡態 TS1的可靠性 . 在其它 IRC 路徑上分子結構的異構化過程，也同樣說明了對應的過渡態的可靠性 . 由于篇幅所限這里從略 .

3 結 語

使用密度泛函的 B3LYP 方法，采用6 -31 + g（ d,p） 基組，計算研究了布洛芬分子從 S 型到 R型的轉變過程 . 結果表明，此反應的路徑有兩個：一是 S →TS1→INT1→TS2→INT2→TS3→R. 此過程要經過三個過渡態和二個中間體，需要跨過的能壘分別是 34. 53Kcal/mol、73. 54 Kcal/mol 和51. 67 Kcal / mol. 二是 S→TS1→INT1→TS2→INT2→TS4→INT4→TS5→R. 此路徑上，從 S 到 INT2的過程同路徑 1. 而后是跨越 50. 66 Kcal/mol 的能壘，經 TS4 轉變到 INT4. 最后再跨過 33. 65 Kcal/mol 的能壘，經 TS5 轉變到 R,實現手性對映體轉變 . 由于這兩個路徑上都有比較高的能壘，所以布洛芬的結構在通常情況下是穩定的，其手性轉變過程需要在一定的外界條件干預下才能實現。

對過渡態前線分子軌道的分析與研究和對過渡態進行的 IRC 計算與研究進一步表明，得到的諸過渡態是可靠的 . 本研究對獲得光學純的包括布洛芬在內的點手性分子對映體結構及其在生物體內的手性轉變機制等研究工作具有一定的參考意義。