骨髓基質干細胞（BMSCS）是具有多項分化潛能的干細胞，體外誘導培養表達成骨、神經分化等細胞表型是現代研究熱點及難點?，F代醫學對其促分化及影響因子進行了積極的科研探索?，F代基礎研究多應用骨髓基質干細胞經典成骨誘導基本輔劑（地塞米松、β-甘油磷酸鈉和維生素C）培養促進BMSCS成骨分化。在基礎研究時常把堿性磷酸酶活性、骨橋蛋白、骨鈣蛋白和Ⅰ型膠原等作為評判促成骨分化效果的重要量化指標?，F將近年來研究較多的促成骨分化細胞因子綜述如下。

1、 經典促成骨分化細胞因子

1.1 核心結合因子（Cbfα） 核心結合因子是成骨細胞特殊促進結合復合體。cbfα在成骨細胞分化中調控骨鈣素基因的表達。大部分參與骨細胞外基質形成的基因調控序列中也都有cbfα的結合位點, Pan等最新實驗研究發現Cbfα過表達引起促成骨相關基因表達量、礦化結節數量比骨形成蛋白\\(bone morphogenetic protein，BMP-2\\)表達明顯。

1.2 Runt相關轉錄因子2（Runtx2） 基因參與骨基質蛋白產物，可以上調骨基質蛋白基因，像Ⅰ型膠原蛋白，骨橋蛋白，骨分泌蛋白和骨鈣蛋白，可引導多潛能干細胞向非成熟成骨細胞分化，最近Lee等研究發現抑制Runt相關基因2（Runx2）可以負調控骨形態發生蛋白2誘導的成骨細胞的分化。但在成骨細胞分化后期表達下降。Runtx2缺乏的小鼠，由于缺乏成骨細胞，骨形成不足。

1.3 BMP是轉化生長因子β（TGFβ） 促進包括成骨細胞等大范圍組織和細胞的增殖，分化和凋亡。Umehara等最新研究發現從犬頰黏膜分離培養的成纖維細胞于BMP-2的影響下可分化為成骨細胞，其分化作用機制是通過提高堿性磷酸酶的活性，促進骨鈣蛋白，骨橋蛋白等產物生成以及提高Runx2和Osterix mRNA 基因表達水平來實現的。Yamaguchi等研究發現BMP-2，BMP-4和BMP-6能誘導促進BMSCS分化為成骨細胞，BMP誘導作用主要是增加堿性磷酸酶活性，骨鈣生成和甲狀旁腺（Parathyroid Hormone，PTH）應答等，但是BMP三種類型在促分化過程中分化活性偏向不同，各有優勢，且在不同類型細胞中作用也有差異。

1.4 TGFβ早期促進增殖，晚期促進分化 TGFβ是較強的促成骨分化的因子。經過現階段實驗研究發現當胎牛血清缺乏時，TGF-β通過劑量增加的方式調節促進BMSCS成骨分化數量、活性及骨基質蛋白與膠原蛋白合成，抑制BMSCS成脂分化，來增加骨小梁的數量密度，來達到骼的重塑，防止骨質疏松等代謝性疾病。但是Song等實驗研究發現含TGFβ的細胞裂解液在BMSCS成骨分化過程中通過劑量依賴方式抑制堿性磷酸酶的活性和骨礦化程度表達。Bharathy等研究發現TGFβ可以通過誘導細胞周期阻滯、分化及凋亡等方式在維持組織穩態及確?；蚪M的完整性中起著關鍵的作用，這是否成骨分化息息相關，還有待深入研究。

1.5 堿性成纖維細胞生長因子\\(bFGF\\)、胰島素樣生長因子\\(IGF\\) bFGF、IGF都能促進BMSc增殖及向成骨細胞分化,并且兩者同時運用優于單獨使用，但是Song等研究發現bFGF可以增加克隆細胞數量和形態，但是卻抑制堿性磷酸酶的活性。Silverio-Ruiz等研究表明在生長因子bFGF對細胞具有較強的促分裂作用，但是促代謝能力不及TGFβ，兩者聯合時會代謝作用大大增強，另外經bFGF作用的細胞植入體內會表現出較強的粘附能力。

1.6 Osterix（OSX）在所有的軟骨內和膜骨成骨細胞表達OSX對于骨分化，早期也是必要的轉錄因子，但在后期卻會抑制成骨細胞分化。Xu等研究發現外源性骨髓間充質干細胞參與種植體植入后的骨整合，證明了OSX促進種植體骨整合。并且OSX的過表達促進骨整合。Tu等研究發現OSX在骨髓間充質干細胞的表達可以促進顱蓋骨缺陷小鼠關鍵尺寸的愈合，這證明OSX的體外基因治療是成人骨組織再生的一個有用的治療方法。

2、 新促成骨分化因子

2.1 瘦素\\(Leptin,LEP\\) LEP作為一個骨調節因子，在促進造血和血管生成、促進膠原合成、促進細胞修復等過程中發揮一定的保護機制。徐俊昌等通過研究LEP對誘導基因重組骨形態發生蛋白rhBMP-2裸鼠異位成骨效能,發現LEP通過促進了成骨相關基因Cbfα1、ALP、COLⅠ、OCN mRNA的表達的機制來促進hBMSCs的增殖和成骨分化。

2.2 成骨生長肽（osteogenic growth peptide，OGP）OGP在體內和體外具有明顯的促成骨作用，可在體外人工合成了成骨生長肽。陳子賢等通過檢測不同濃度sOGP對三種不同狀態下人 BMSCs 形態觀察、細胞增殖率和成骨成脂標志物（ALP、骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原（Col-Ⅰ）及PPAR-γ2）的表達，發現成骨生長肽（sOGP）對BMSCs有明顯的促成骨分化和抑制成脂分化的作用，且這種作用的強弱與 sOGP 的濃度及BMSCs所處狀態相關。

2.3 人工合成的單鏈寡聚脫氧核苷酸\\( oligodeoxynucleotide,ODN\\)作用 可以調控破骨細胞的形成和活化，被認為是一種新型的破骨細胞調節劑。為了進一步探討ODN對大鼠BM-SCs向成骨細胞分化的影響。申玉芹等通過研究不同密度的ODN刺激經成骨誘導后的BMSCs內ALP的表達水平，發現特定序列的ODN能夠影響大鼠BMSCs向成骨細胞的分化。

此外PTH促成骨的作用受到關注，Takase等實驗研究發現 PTH 可以通過某些途徑促進 BMP-2 mRNA 基因的表達。 PTH有促進骨的形成和骨吸收,且有加快骨轉換的能力,長期使用對骨折率的降低有顯著作用。PTH促進骨形成的分子通路比較復雜,單它的主要作用是促進成骨祖細胞的增生和分化，并且對骨轉換具有雙向調節作用；大劑量使用可促進骨吸收的作用；小劑量給藥能促進成骨前體細胞分化為成骨細胞，發揮促進骨形成作用。

3、 問題與前景

目前對骨組織工程以骨髓基質干細胞為理想的種子細胞。但成骨分化機制尚有一些有待進一步解決的問題。值得關注的是，很多學者利用基質干細胞為構建組織工程骨進行了大量基礎研究，這可以成為骨組織工程臨床應用很好的借鑒。隨著成骨分化研究的不斷深入，種子細胞骨髓基質干細胞必定會給骨組織工程的臨床應用帶來新的突破和創新。

本文綜述了促骨髓基質干細胞向成骨細胞分化的因子及影響因素等。促成骨分化轉錄因子之間聯合作用機制仍然需要深入研究及探索。探索研究促成骨分化的分化轉錄因子及影響因素，不僅可以為骨愈合研究和其分子機制的研究提供依據，也可為開發促進骨組織修復藥物提供分子生物學靶標，為臨床應用提供生物學依據。由此可見，通過研究促成骨分化因子，探索有效的非細胞毒性藥物來提高促成骨分化水平在未來將是一項具有創新性的的策略，可具有極大的臨床價值和社會效益。