卵巢儲備功能包括卵巢內存留的卵泡數量和質量兩方面,若卵巢內存留的可募集卵泡數目減少,卵母細胞質量下降,可導致生育能力降低或出現過早絕經傾向,稱為卵巢儲備功能降低(DOR).DOR約占不孕婦女的10%.有趣的是最近Lin等[1]發現中國婦女DOR和血型有關,O型血的婦女較少發生DOR,而B型 或AB型血的婦女較多發生DOR,而A型血和卵巢儲備無關,均有統計學依據。
卵巢儲備試驗對于建立輔助生育技術個體化治療方案具有參考價值。根據試驗結果可對患者進行咨詢、預測自然妊娠或輔助生育技術的妊娠結局,給患者提供相對客觀的妊娠預后評估,減少不必要的負擔或降低過高的妊娠期望值。卵巢儲備功能衰退速度個體差異很大,所以需要通過一些卵巢儲備功能試驗來篩查個體卵巢儲備的信息。
一、臨床指標
1.年齡:年齡是決定卵巢儲備的質量和數量的最重要因素。當婦女年齡增大,卵泡的數量和質量明顯下降。
30歲起生育能力開始下降。35歲后不孕患病率明顯上升,約99%婦女在45歲時不能受孕[2].
年齡增加使生育力下降的原因,包括卵母細胞質量、排卵的頻率和效率、以及性功能等改變,還有子宮疾病、妊娠合并癥如妊娠糖尿病及高血壓的增加。而且遺傳因素、感染及附件手術等均可減少年長婦女的卵巢儲備功能。在配偶年齡相同的以下各年齡組婦女(19~26、27~34及35~39歲),在易受孕的日子性交的臨床妊娠率分別為50%、40%及30%[2].
但也有專家認為,年齡本身僅是存留卵泡數的替代指標。如果單以年齡判斷,相同年齡的兩名婦女,她們的卵巢儲備可有明顯差異。因此,在估測年輕婦女的生殖潛能時,如單獨采用年齡,其準確性相對差。需要有更準確的生物學指標來反映卵巢儲備。
2.月經型:月經周期長短是由卵泡生長的速度和質量決定的,平均間隔為28d,通常這種情況持續到40多歲。如果血清卵泡刺激素(FSH)水平升高,抑制素水平降低,那么30多歲就可出現周期縮短。由年齡決定的月經周期縮短,與卵泡期縮短有關,在機制上部分與一些小的竇卵泡所產生的抑制素B減少,使FSH分泌過早增加有關[3].在IVF/ICSI周期中,月經周期與卵巢對促性腺激素刺激反應及胚胎的質量有關,如排除年齡因素,妊娠率在周期>34d的婦女要比周期<26d者高2倍[4].
二、內分泌指標
1.FSH:早卵泡期FSH水平與卵巢儲備功能的關系的研究最多。聯合基礎FSH值和年齡,比單獨用年齡因素來預測IVF結局更好。傳統上以周期第3天基礎FSH水平>12U/L作為卵巢儲備功能下降以及對輔助生育技術反應下降的指標[5].
Ashrafi等[6]觀察212例FSH≥15U/L行IVF的婦女,回收到的卵母細胞很少,周期取消率高于低FSH水平者。有研究者證明,年齡<35歲,但FSH水平高的婦女,其妊娠率高于那些年齡大卻有著正常FSH值的婦女[7],說明年齡是卵巢儲備的主要標志。盡管如此,FSH因容易測定,仍作為卵巢儲備的指標,在治療前用于評價無排卵、子宮內膜異位癥或年齡超過35歲患者的卵巢功能。
近年來,很多研究將FSH/LH比值用于評價卵巢儲備功能,主要因為在卵巢功能明顯減退的婦女中,由于缺乏雌激素的負反饋作用,基礎的FSH出現升高,并 且FSH升 高 較LH升 高早。Kofinas等[5]在對676例患者的回顧性研究中,排除了年齡大于40歲、基礎FSH>12U/L以及基礎雌二醇(E2)值>256.9pmol/L的患者,將納入患者分為FSH/LH>3及FSH/LH <3兩組,結果發現,FSH/LH>3組的周期取消率及促性腺激素的總用量均大于FSH/LH<3組。而單獨基礎LH值低并不能預測卵巢刺激的后果[8].在年輕婦女中,當基礎FSH水平尚未出現明顯升高時,FSH/LH比值和年齡等其他指標一樣能反映早期卵巢儲備功能下降。故FSH/LH比值對于超促排卵方案的選擇及促性腺激素用量有指導意義。
2.抑制素B(inhibin B):抑制素是一種糖蛋白激素,屬于轉化生長因子-β家族,在FSH刺激下,由卵巢早期竇卵泡的顆粒細胞分泌。抑制素B抑制垂體FSH分泌,并通過FSH和胰島素樣生長因子I聯合刺激,對發育中卵泡起旁分泌作用。有研究者對24~40歲不孕婦女調查發現,基礎抑制素B和基礎FSH間呈顯著負相關,而與竇卵泡數呈顯著正相關[9].當抑制素B水平≥45ng/L時,在促性腺激素刺激后可有更高的雌激素反應且獲得更多的卵母細胞,而抑制素B水平低的婦女,其周期取消率卻高出前者3倍之多。將抑制素B水平15ng/L作為臨界值時,其預測卵巢反應性的敏感度為95.5%,特異度為50.0%[10].也有學者不推薦單獨采用抑制素B作為卵巢儲備的可靠預測指標,因觀察到各周期間抑制素B濃度有顯著差異。有研究提示,在控制性超排卵后,抑制素B在預測卵巢反應差或反應過度方面要比其他任何一種激素指標或年齡指標都要更差[11].
3.E2:基礎E2水平提供了另一個評價卵巢儲備的信息。在年長婦女觀察到,早期升高的E2是由于FSH值的升高驅使卵泡提前發育,是早期選擇優勢卵泡的結果。在周期第3天測定FSH和E2可減少單獨測定FSH所出現的假陰性結果。當這兩個指標提前升高,可能出現卵巢反應差的后果。有學者研究,當月經周期第3天,E2>293.6pmol/L或<73.24pmol/L時,在促排卵的過程中,會因卵巢反應低使周期取消率上升、妊娠率下降[12].當卵泡發育與月經周期不同步時,在月經周期早期出現卵泡提前發育,亦可出現血清E2值的升高。此外,當前一個周期的黃體未退化或退化不全時,也可在早卵泡期出現血清E2值的增高,但此時多半伴孕酮值上升。也有學者認為E2值與卵泡發育或預測妊娠不相關。在輔助生育周期中,基礎E2值相似的婦女中,對促性腺激素的刺激的反應各有不同,有反應好的也有反應差的。
4.抗苗勒管激素(AMH):AMH為二聚體糖蛋白,屬于轉化生長因子-β家族,人類AMH基因位于19號染色體。在女性胚胎早期卵巢中僅存在微量AMH mRNA,因而不影響胚胎的苗勒管分化為輸卵管、子宮和陰道上段。
AMH由妊娠36周的胎兒至絕經期女性卵巢初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細胞分泌,通過卵泡局部自分泌和旁分泌途徑在卵巢中發揮作用。出生時血清中可檢測到少量AMH,青春期達高峰,然后隨年齡的增長下降,至絕經期幾乎檢測不到。血清AMH水平不受月經周期和外源性性激素的影響,與竇卵泡數量和生殖年齡密切相關。雖然AMH開始出現是在初級卵泡的顆粒細胞,但表達高峰是在竇前卵泡和小竇卵泡(<6mm),當竇卵泡體積增大時AMH表達下降,在FSH依賴的卵泡發育至最后階段時AMH表達喪失,在閉鎖卵泡AMH不表達。