中性粒細胞在抵抗感染性炎癥方面具有重要地位 , 其 中 中 性 粒 細 胞 分 泌 的 絲 氨 酸 蛋 白 酶（neutrophil serine proteases,NSPs）在清除病原體方面發揮重要作用。蛋白酶 3（proteinase 3,PR3）是中性粒細胞分泌的主要絲氨酸蛋白酶之一[1],是繼人中性粒細胞彈性蛋白酶（human neutrophil elastase,HNE）及組織蛋白酶 G（cathepsin G,CG）后，于中性粒細胞嗜天青顆粒中發現的第三種絲氨酸蛋白酶。PR3 能降解多種細胞外基質，不但參與消滅感染性炎癥中的病原體，而且在抑制劑與蛋白酶失衡的情況下直接參與組織損傷，與多種慢性炎癥性疾病 , 如 血 管 炎 性 肉 芽 腫 病 （granulomatosis withpolyangiitis, GPA）、 慢性阻塞性肺疾病 （chronicobstructive pulmonary diseases,COPD）、肺囊腫性纖維癥（pulmonoary fibrosis,PF）等的發生發展密切相關，可能作為這些疾病的防治靶點，近年得到了較大關注。本文就 PR3 及其在相關疾病的作用機制進行綜述與探討，以期為以 PR3 為靶點的藥物開發與應用提供新的視野。

1 PR3的基本特性

1.1 PR3的結構

PR3 由 222 個氨基酸殘基組成，其三維結構含2個β桶結構和1個羧基端α螺旋，而每個β桶結構又包括 6 個反向平行的 β 折疊。其催化活性位點由組氨酸（histidine,His）、天冬氨酸（asparagicacid,Asp）、絲氨酸（serine,Ser）組成，位于 2 個 β桶結構的連接處。PR3 還含有天冬酰胺（asparagine,Asn）159和 Asn113 兩個糖基化位點。S2、S2′、S1′位點決定 PR3 的特異性[2].PR3 以無活性的酶原形式合成，需經過 3 次解朊作用的修飾才能轉化為它的成熟形式，含 8 個半胱氨酸殘基，形成 4 對分子內二硫鍵[3].成熟 PR3 因天冬酰胺連接的糖基化和4 對二硫鍵而穩定。

1.2 PR3的分布與表達

PR3主要儲存在中性粒細胞的嗜天青顆粒與單核細胞的過氧化物酶陽性的溶酶體中，還可存在于特殊顆粒和分泌小泡。此外，嗜堿性粒細胞、肥大細胞、內皮細胞、人肺泡壁細胞也可表達 PR3.編碼PR3的基因是一個粒細胞集落刺激因子應答基因。PR3 高轉錄水平階段僅限于早幼粒細胞階段和幼單核細胞階段，而在粒細胞和單核細胞成熟階段PR3的轉錄水平下調。粒細胞發育階段的轉錄水平和翻譯后水平調控是 PR3 合成的兩個調控點。

當 中 性 粒 細 胞 被 腫 瘤 壞 死 因 子α（tumornecrosis factor-α， TNF-α）、 轉 化 生 長 因 子 β（transforming growth factor-β， TGF-β）、 白 介 素（interleukin,IL）1、IL-8、血小板活化因子、細菌脂多糖、細胞松弛素 B 等激活時，PR3 分泌到細胞外，也有些 PR3 表達在細胞膜上[4].未激活的中性粒細胞膜上也有PR3 表達，活化的中性粒細胞膜表達的 PR3（membrane-bound proteinase-3, mPR3）是未活化的 5~6 倍。但是在靜止的中性粒細胞mPR3 沒有活性[5].mPR3+中性粒細胞比例穩定，并不因中性粒細胞激活而受影響。PR3 能結合在細胞膜上，這與苯丙氨酸（phenylalanine, Phe）166、異亮氨酸（isoleucine,Ile）217、色氨酸（tryptophan,Trp）218、亮氨酸（leucine,Leu）223、Phe224 構成的區域有關。PR3與膜的結合還可能與白細胞分化抗 原 （cluster of differentiation, CD）16 和 CD177（NB1）有關。當從細胞膜上移除糖化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidyl inositol,GPI）錨點時，mPR3降低。CD177（NB1）陽性細胞中，PR3 表達和活性大大提高[6].中性粒細胞凋亡誘導的 PR3 膜表達并不依賴于脫顆粒作用，而是與磷脂酰絲氨酸的暴露有關。在凋亡早期沒有脫粒作用情況下，質膜上的PR3 可以外化。PR3 的外化可以削弱巨噬細胞對凋亡細胞的清除且不依賴其酶活性，從而加劇炎癥反應[7].

2 PR3的生物學功能

2.1 PR3的抗菌活性

中性粒細胞可通過由包括 PR3 在內的蛋白酶和組蛋白組成的中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophilextracellular traps,NET）誘捕并清除病原菌。PR3能有效殺死革蘭陽性菌如糞鏈球菌、革蘭陰性菌如大腸桿菌、真菌如白色念珠菌。PR3 表面所帶的正電荷能夠使其牢固地結合在細菌的細胞膜上，這種結合可能抑制細菌的蛋白質合成，介導膜的去極化和瓦解。在中性粒細胞活化時，PR3 能把人源抗菌肽（human antimicrobial peptide,hCAP）18 加工成其活化形式 LL-37.該多肽對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有很廣泛的抗菌活性，與防御素具有協同抗菌作 用。PR3 能 加 工 人 中 性 粒 細 胞 多 肽 （humanneutrophil peptide,HNP1）前體形成 HNP1,參與中性粒細胞胞內吞噬[8].mPR3還可作為細菌的一個非調理性吞噬受體，參與吞噬細菌的過程[9].

2.2 PR3對組織蛋白質的水解活性

PR3能降解多種細胞外基質，如纖連蛋白、層黏連蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、膠原Ⅳ、彈性蛋白原與彈性蛋白[10]等，還能降解縫隙連接蛋白如鈣黏蛋白、閉合蛋白，對血紅蛋白、酪蛋白、蛋白多糖、血管假性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）等也有水解活性，但不能作用于膠原Ⅰ和膠原Ⅲ。嗜天青顆粒中的 PR3 是無活性的，在中性pH 時有最大的酶活性。在 pH 6.5 時 PR3 降解彈性蛋白的活性比 HNE 稍強，但在 pH 7.4 和 pH 8.9 時活性比 HNE 弱。在 pH 7.4 時，PR3 降解血紅蛋白的能力介于HNE 與 CG 之間。正因為 PR3 有強大的水解活性，在某種條件下可能水解肺、動脈、皮膚、韌帶而引起一系列疾病。

2.3 PR3對炎癥過程的調控作用

2.3.1對細胞因子的加工

PR3 可裂解活化 TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-8等細胞因子，在炎癥過程中發揮重要作用。TNF-α是重要的促炎因子，合成時以膜結合的前體形式存在。PR3 能裂解該前體而活化生成 TNF-α[11],可能參與風濕性關節炎的形成和克羅恩病的發展。

IL-1β是單核巨噬細胞和自然殺傷細胞（naturalkiller,NK）等表達的促炎因子，與感染性休克、創傷修復有關。PR3 通過活化 IL-1β，可能參與哮喘、類風濕關節炎、神經性炎癥等炎癥性疾病[12].

IL-18是γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）強效誘導因子，也是先天性免疫和獲得性免疫中重要的調節因子。IL-18 的前體構成性表達在人口腔上皮細胞和其他幾個上皮細胞系，PR3 可將其裂解活化成IL-18,可能參與牙周炎、哮喘、敗血癥、風濕性關節炎和炎癥性腸病等[13].IL-8 是中性粒細胞的趨化因子，促進中性粒細胞的脫顆粒與遷移，以前體形式由單核細胞、中性粒細胞、上皮細胞分泌。

PR3能裂解 pro-IL-8 成 IL-8,趨化更多的中性粒細胞聚集在炎癥部位，加重組織的損傷，參與慢性阻塞性肺疾病等[14].此外，PR3 還能活化 TGF-β1[15]、IL-32[16],滅活 IL-6[17]和巨噬細胞炎癥蛋白 1α（macrophage inflammatory protein-1alpha, MIP-1α）[18],對IL-33 則表現出活化和抑制的雙重作用[19].總之，PR3 可通過加工多種細胞因子而參與調控炎癥反應。

2.3.2對細胞受體的加工

PR3可通過加工細胞受體調控細胞信號傳導，在調節炎癥反應中發揮一定的作用。PR3 通過裂解蛋白酶激活受體（protease activated receptor,PAR）1,解除凝血酶激活的鈣信號，而這種 G 蛋白偏置信號能夠調節內皮細胞屏障的完整性[20].PR3 通過PAR-2 依賴途徑增強內皮細胞的屏障功能，誘導內皮細胞維持鈣信號，抑制 PAR-1 激動劑對內皮細胞縫隙連接蛋白的破壞和血管通透性的改變[21].

PR3 可裂解內皮細胞蛋白 C 受體 （endothelial cellprotein C receptor,EPCR），而 EPCR 是蛋白 C 通路中重要的成員之一，是宿主對炎癥刺激反應的關鍵組成成分。PR3 還能下調內皮細胞和血小板的凝血酶受體活性，調節止血平衡和炎癥反應。

2.3.3對其他物質的加工

PR3 還可通過對其他炎癥相關物質的加工，直接或間接地調控炎癥反應。PR3 能加工核轉錄因子κB（nuclear factor κB,NF-κB）[22]、周期蛋白依賴性激酶抑制劑 p21[23].PR3對 NF-κB 和 p21 的蛋白水解能加速內皮細胞的凋亡，參與克羅恩病、潰瘍性結腸炎等疾病。PR3 能裂解活化 caspase-3[24],該蛋白酶能調節中性粒細胞死亡和炎癥，還可改變Bcl-2、Bax、Bcl-xl 等凋亡調節蛋白的表達水平，調節神經元細胞死亡途徑[25].此外，PR3 還能裂解β2整合素 CD11b/CD18[26]、TGF-β結合蛋白，滅活C1 抑制劑、顆粒蛋白前體（progranulin,PGRN）[27]、轉錄因子 Sp1 和熱休克蛋白 Hsp28,裂解高分子質量激肽原（high-molecular weight kininogen,HK）釋放出緩激肽[28]、轉換血管緊張素原（angiotensinogen,aGT）為血管緊張素（angiotensin,Ang）Ⅰ和 AngⅡ、活化血小板等，不同程度地參與了炎癥的發生發展。

從前述可知，PR3 的生物學功能廣泛，可通過降解組織蛋白、調控免疫反應等而參與相關疾病的發生發展。有關 PR3 的生物學功能及可能參與的疾病見表 1.

3 PR3的抑制劑

PR3是中性粒細胞分泌的主要絲氨酸蛋白酶之一，人體內亦存在多種可保護自身免受其攻擊的內源性抑制劑，如α1蛋白酶抑制劑（α1-proteinaseinhibitor,α1-PI）、serpinB1、Elafin 及 α2- 巨球蛋白（alpha 2-macroglobulin,α2-M）等。α1-PI主要由肝細胞合成，在血漿、下呼吸道、肺部的 PR3 抑制占主導地位。α1-PI 與 PR3 的結合不可逆，PR3 通過與 α1-PI 的活性中心環作用，產生一個共價結合中間體而導致 PR3 的變性失活[30].serpinB1 是位于中性粒細胞和單核細胞胞漿中的一種 HNE 強效抑制劑，同時也能抑制 PR3 的活性[31].Elafin 最初是從牛皮癬病人的皮膚中分離出來，后來被發現可存在于肺的分泌物里和精漿里，是 PR3強效的、可逆的抑制劑[32].mPR3對 Elafin 有一定抵抗性，mPR3 被 Elafin 抑制時，仍舊停留在中性粒細胞膜上，且與之結合得更加緊密。雖然能完全抑制其水解活性，但不能從中性粒細胞膜上清除[5].α2-M是大小為 725 ku 的血漿糖蛋白，由于其分子質量大，能到達炎癥部位的機會大大減少。它對酶抑制作用的發揮可能就局限于循環血液中，只有當血管通透性大大增加的時候才能游離到其他部位發生作用。

上述內源性抑制劑對 PR3 有較強抑制作用，但都不是 PR3 的特異性抑制劑。它們同時還對其他蛋白酶具有抑制作用，且這些內源性抑制劑易被體內物質滅活，如活化的中性粒細胞產生的大量氧自由基、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）可使 α1-PI、α2-M 失活。因為內源性抑制劑抑制作用的局限性，開發外源性的、不易被內源性物質滅活的特異性 PR3 抑制劑顯得尤為重要。然而，目前對于 PR3 外源性抑制劑的研究很少。Epinette 等[33]通過高親和力熒光共振能量轉移基板發現一種能特異抑制 PR3 而對 NE、CG 沒有抑制作用的抑制劑。Guarino 等[34]發現一種新的選擇性肽二氯苯基膦酸脂能快速滅活炎性肺分泌物和膀胱癌患者尿液等生物體液中的PR3,阻止其蛋白水解作用?；谀衔逦蹲油囊环N抑制劑對 PR3 有較強的親和力，能通過競爭性的可逆性抑制機制抑制PR3[35].金黃色葡萄球菌分泌的胞外黏附蛋白（extracellular adherence protein,Eap）及其同系物EapH1、EapH2 對 PR3、CG、HNE 都有抑制活性，因而使其能夠逃避宿主的免疫[36].巴西紅木中提取的抑制劑 CeEI 對 PR3 也有較強的抑制作用[37].作者所在的實驗室也正嘗試開發 PR3 抑制劑。有關PR3 的抑制劑見表 2.

4 PR3與疾病

PR3不但可直接降解組織蛋白，還參與調節炎癥反應，與GPA、COPD 和 PF 等炎癥性疾病的發生發展密切相關。

4.1血管炎性肉芽腫?。℅PA）

GPA 是一種機制尚不清楚的自身免疫性疾病，主要表現是壞死性肉芽腫和壞死性血管炎，可累及任何器官，最常見于全呼吸道和腎臟。引起 GPA的原因還未完全闡明，GPA 病人抗中性粒細胞胞漿 抗 體 （antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）的靶抗原主要為 PR3.α1-PI PiZ 等位基因缺失[40]、人 toll 樣受體 2（toll like receptor 2,TLR2）和TLR9 的激活[41]、CD18 基因突變、PR3 的抗原表位突變、PR3 基因轉錄活性的改變[42]、HLA 等位基因變異[43]等影響 PR3 活性或表達都可促使該病的發生。因此，可以明確 PR3 與 GPA 的發生發展密切相關。

研究表明 PR3 可能通過多種復雜的機制參與GPA的發生發展。mPR3 與 ANCA 相互作用能致中性粒細胞的活化、脫顆粒以及活性氧、水解酶等的釋放，活化的中性粒細胞對血管內皮細胞具有細胞毒性作用[44].EPCR 有抗炎與抗凝特性，ANCA阻斷 EPCR-PR3 相互作用可能引起血管炎的發生。

ANCA 可能影響磷脂酰絲氨酸外化和中性粒細胞吞噬清除功能。PR3-ANCA 還可通過調節 TLR 和NOD 信號通路致敏單核細胞產生細胞因子 IL-6、IL-8、 TNF-α、單 核 細 胞 趨 化 蛋 白 1 （monocytechemoattractant protein-1,MCP-1），參與 GPA 的炎癥過程[45].PR3 與 CD177、CD16、CD18、磷脂爬行酶 1（phospholipid scramblase 1,PLSCR1）的相互作用參與GPA 的發病[46-47].PR3 通過 PAR-2 誘導樹突狀細胞成熟，而樹突狀細胞能刺激 PR3 特異性 CD4+T 細胞產生 IFN-γ，利于 GPA 中肉芽腫的形成。PR3 特異性輔助 T 細胞（T helper cell,Th）17水平增高，產生因子 IL-17 可能是 GPA 發病原因之一[48].PR3 與鈣網蛋白（calreticulin,CRT）球形域的相互作用能夠削弱巨噬細胞的吞噬功能，促進GPA 等炎癥的發展[49].PR3 誘導 CD4+T 細胞向Th1 型轉化，參與 GPA 中細胞免疫[50].PR3 還可促進內皮細胞（endothelial cell,EC）表達組織因子（tissue factor,TF）并增強其活性，導致微血栓的發生和持續的細胞壞死。ANCA與活化的中性粒細胞mPR3的結合被認為是 GPA 的主要發病機制，因此移除中性粒細胞 mPR3 可能成為一個治療方向。已 發 現 一 種 源 于 抑 制 劑 SerpinB1 的 突 變 體SerpinB1（STDA/R）與可溶性的 PR3 和 mPR3 都能快速形成復合物，且能清除活化的中性粒細胞mPR3[51].

該突變體與靶酶反應的高速率使其在GPA中可能與 ANCA 競爭性結合 mPR3,減少中性粒細胞引起的炎癥。目前 GPA 的發現主要是通過 ANCA 的檢測，診斷標準是活檢發現微小血管炎。GPA 的治療近年來也取得較大進展，已開發出一些特異性針對 T 細胞、因子、免疫途徑的靶向治療藥物[52].GPA的發病機制復雜，目前還沒有高效且副作用低的治療方法?？傊?，PR3 在 GPA發病中發揮了重要作用，PR3 極有可能成為該疾病防治靶點。

4.2慢性肺疾病

4.2.1慢性阻塞性肺疾?。–OPD）

COPD 包括慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性氣道疾病，主要表現為肺泡的破壞、小氣道的慢性炎癥與纖維化，目前為世界上第五大死亡原因，預計到 2020 年將上升到第三位。遺傳因素 α1-PI缺乏增加了 COPD 發病的危險性。α1-PI 缺乏病人中，由于肺部的蛋白酶與其抑制劑失衡，蛋白酶可降解肺組織。NE、CG、PR3 三者對肺組織損傷的共同作用相比NE 更大。這三種酶還能夠增加巨噬細胞源性的 MMP-9 和 MMP-12 的活性，進而導致抑制劑α1-PI、α2-M失活，加重肺組織的損傷[53].

PR3 水解顆粒蛋白前體后的產物能刺激上皮細胞產生中性粒細胞趨化因子 IL-8[14],趨化更多的中性粒細胞聚集，促進肺組織的炎癥反應。α1-PI 缺乏患者和 COPD 病人痰液中 PR3 相比 NE 更為常見，活性大于 NE,且急性加重期 PR3 的活性比疾病穩定期更大[54].這些結果表明 PR3 在 COPD 所起的作用可能比預想的要大，PR3 可能作為 COPD 防治新靶點。

4.2.2肺囊腫性纖維癥（PF）

PF是中性粒細胞占主導的慢性氣道感染性炎癥。中性粒細胞功能障礙導致低效的細菌清除是該病的特征，它與中性粒細胞絲氨酸蛋白酶的活性不受控制和補體的過度激活有關。PR3 是引起氣道分泌物的原因之一。在 PF 病人中，單核細胞 PR3mRNA 表達上調，與肺惡化相關。PR3 與 NE、CG共同影響中性粒細胞活化受體 C5aR 的功能與表達，抑制C5a誘導信號的能力，進而影響中性粒細胞的功能[55].PR3活化 IL-8,促進中性粒細胞胞內鈣的動員[14]與脫顆粒和使可溶性的 IL-6 失活，影響 IL-6 的信號傳遞功能[17]

都能促進該病的發生發展。PF 病人痰中的 PR3 具有酶促活性，且濃度與?；撬岬臐舛雀叨认嚓P，而?；撬岜徽J為是氣道炎癥的標志物[56].PR3參與表面活性蛋白 D（surfactantprotein D,SP-D）的水解導致宿主對細菌的防御功能減弱，增加肺部感染的幾率[57].PR3 能降解分泌型白細胞蛋白酶抑制劑（secretory leukocyte proteaseinhibitor,SLPI），增加了能被 SLPI 抑制的蛋白酶HNE的組織損傷作用。中性粒細胞中所含 HNE 通常約為PR3 的 5 倍，但在合并銅綠假單胞菌感染的PF 病人中，PR3 的水解活性占主導地位。在沒有銅綠假單胞菌感染時，雖然 HNE 的作用占主導，但PR3 仍然起著非常重要的作用。在 PF 中，包括PR3 在內的蛋白酶活性異常引起的促炎因子的上調、肺區大量炎癥細胞的聚集、吞噬功能的受損、黏液素的增加、抗菌蛋白的滅活等都可導致持續的炎癥與感染的易感性[56].內源性絲氨酸蛋白酶抑制劑也易被中性粒細胞源性氧化物滅活，使得抗蛋白酶不足以保護機體。所以對于 PF 病人，恢復包括PR3在內的蛋白酶 / 抗蛋白酶的平衡至關重要。

在慢性肺疾病治療中，通過吸入 Elafin 可以阻止肺上皮細胞因 PR3 和 CG 而脫落，且能保持Elafin 對靶酶的活性。吸入 α1-PI 能減少 PF 中肺組織的損傷，且能恢復氣道中性粒細胞的殺菌能力。但霧化吸入法治療不僅要求合適的藥物顆粒大小，還要求有足夠的藥物到達全部肺區，特別是通氣不足的肺區；在含有大量的氧化物質和酶類的炎癥環境，Elafin 等抑制劑也有可能被降解滅活；病人氣道黏液分泌過多時，黏液能影響藥物的沉積和阻止藥物的擴散。此外，黏液中的 NSPs 因為有黏液的保護而對抑制劑也有一定的抵抗力，這些都增加了治療該類疾病的困難[58].

總之，PR3 在氣道炎癥的發生發展中起著重要作用，PR3 可作為一個新的防治靶點。PR3 參與疾病的可能機制見圖1.

4.3其他疾病

研究表明 PR3 -ANCA 可作為炎癥性腸病的血清標記物，提示 PR3 參與潰瘍性結腸炎和克羅恩病[59].PR3不依賴于其他已知危險因子，可獨立作為判斷急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）后心力衰竭的發生率和死亡率的一個重要指標[60].PR3 能夠水解和下調胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor,IGF）和胰島素樣生長因子 結 合 蛋 白3 （insulin-like growth factor-bindingprotein-3,IGFBP3），誘導糖尿病患者胰島素抵抗[29].當抑制 PR3 的活性時，患者對葡萄糖的清除能力增加，說明PR3 可能參與糖尿病的發生發展。

5治療PR3相關疾病的思路

正如前所述，PR3 與很多疾病的發生發展相關，可能成為這些疾病的藥物防治靶點。根據 PR3的生物學功能與致病機理，筆者認為可以從以下幾個方面著手：抑制 PR3 的生成；加快 PR3 的降解；抑制 PR3 的活性；減少內源性氧化劑和遠離外源性氧化劑；增加外源性抑制劑以及阻斷 PR3 與致病相關分子的相互作用。

a.DPPI 抑制劑。DPPI 是 NSPs 的激活劑，抑制 DPPI 的活性能削弱 NSPs 的產生。通過對內源性活化劑 DPPI 的抑制，減少中性粒細胞的活化，從而減少PR3 的產生。Pham 等[61]的研究結果表明，抑制DPPI 可以導致細胞內總 PR3 的減少。以 PR3和 DPPI 為靶點的抑制劑可用于 GPA 的治療[62],并且已經發現一種能抑制NSPs 活化的無毒性腈類DPPI抑制劑[63]和一種能穿過細胞的無毒性 DPPI 抑制劑[64],但這種抑制劑風險大，因為抑制 DPPI 不僅可抑制PR3 的活化，還可抑制 NE、CG、肥大細胞糜酶和顆粒酶 A、B、H、M、K 等，所以在抑制 DPPI 的同時，可能會有其他意外后果產生，而且病原體的清除也需要中性粒細胞聚集在炎癥部位。

b.研發針對于 PR3 的單克隆抗體。單克隆抗體是對治療自身免疫疾病和腫瘤非常有前景的藥物。單克隆抗體 MCPR3-7 能極大地降低 PR3 的活性，通過改變自溶作用把有活性的 PR3 轉變為無活性的酶原樣形式，并干擾 PR3 和 α1-PI 的絡合作用[65].用 PR3 單克隆抗體治療 GPA 可能會減少ANCA 導致的中性粒細胞活化和 PR3 的組織損傷作用。

c.設計針對于 PR3 的不易被內源性物質氧化或降解的小分子特異性抑制劑。目前已知的內源性抑制劑均是非特異性的，且容易被內源性氧化劑氧化，因此設計專門針對PR3的小分子的、能夠降解和清除 PR3 的特異性抑制劑可能具有重要應用價值。

d.清除或減少 PR3 抑制劑的內源性氧化劑和遠離外源性氧化劑。上述我們已知 α1-PI 和 α2-M等可被多種內源性氧化劑和外源性氧化劑如煙草、化學試劑滅活，所以可通過清除或減少 PR3 抑制劑的內源性氧化劑和遠離外源性氧化劑來維持抑制劑的抑制作用，從而阻止疾病的發展。

e.替代療法。α1-PI 缺乏引起的肺氣腫病人靜脈給予α1-PI療效明顯。

f.阻斷 PR3 與致病相關分子的相互作用。如在 GPA 中，可以設計出能封閉 ANCA 的 PR3 特異性表位的抗體，使 ANCA 不能識別 PR3,從而阻斷 PR3 與 ANCA 的相互作用。

6問題與展望

中性粒細胞在炎癥反應中起著十分重要的作用。當炎癥發生時，在趨化物質的作用下迅速聚集到炎癥部位。PR3 是中性粒細胞分泌的多功能絲氨酸蛋白酶，直接影響炎癥的發生發展。近年研究發現PR3 可通過多種途徑參與 GPA、COPD 等炎癥性疾病，可能成為這些疾病防治的新靶點。本文綜述了PR3 的生物學功能、參與炎癥性疾病的機制及其作為疾病治療靶點的前景。但由于 PR3 是三種中性粒細胞絲氨酸蛋白酶中最難分離得到的，所以迄今為止對PR3 的研究相對較少。而對于 PR3相關疾病的治療，近年雖已研發出各種治療生物藥物，但藥物的療效還有待進一步的臨床觀察和評估。有些治療方案如使用 DPPI 抑制劑，雖然能抑制 PR3 的活化，但并不是特異性作用于 PR3,所以很容易產生其他副作用。因此，研發出高效、特異性的 PR3 抑制劑對于 PR3 相關疾病的防治可能具有重要價值。該文綜述了 PR3 及其與疾病的關系，期望為 PR3 相關疾病防治提供新的思路。

參 考 文 獻

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