新生兒凝血功能處于低活性的生理狀態，有利于在血細胞比容高時，增加血液流動性，調節血液黏度，改善血液灌注[1]; 但低活性的凝血功能易導致新生兒特別是病理兒和早產兒出現凝血功能障礙，如未及時干預，則易發展為彌散性血管內凝血（ Disseminated intravascularcoagulation,DIC ） ,是導致新生兒死亡的獨立危險因素[2].目前臨床多采用新鮮冰凍血漿、肝素等治療新生兒凝血功能障礙，但療效欠佳[3].為探討新生兒凝血功能障礙的發病機制及治療用藥特點，本研究應用維生素K1和酚磺乙胺治療，以優選用藥方案，為臨床提供依據。
1 資料和方法
1. 1 一般資料
選取 2011 年 1 月至 2013 年 12 月在我院出生的凝血功能障礙新生兒共 300 例，按隨機數字表法分為維生素 K1組、酚磺乙胺組、聯合治療組各 100 例，均由家長簽署知情同意書。三組患兒一般資料比較差異無統計學意義（ P >0. 05） ,具有可比性。見表 1.
1. 2 排除標準
（ 1） 母親妊娠期間患惡性腫瘤、循環障礙、嚴重腎臟疾病、嚴重心肺疾病、甲亢及吸毒史； （ 2） 先天性心、肺、腎等內臟或神經管畸形新生兒； （ 3） 先天性皮膚病變新生兒?！?】
1. 3 治療方法
三組患兒均給予常規治療，如輸注血小板、凝血酶原復合物、新鮮冷凍血漿等。維生素 K1組給予維生素 K1注射液（ 天津藥業集團新鄭股份有限公司，10 mg / mL） 每次 2 mg,靜脈緩慢注射或經微量注射泵持續靜脈輸注，速度不超過 1 mg/min,每天一次； 酚磺乙胺組給予酚磺乙胺注射液（ 上海第一生化藥業有限公司，0. 25 g/2 mL） 每次 0. 125 g,靜脈緩慢注射或經微量注射泵持續靜脈輸注，每天一次； 聯合治療組給予維生素 K1和酚磺乙胺，用法用量同上。三組均連續治療 3 d.
1. 4 觀察指標及療效評價
患兒入院后靜脈采血，檢查凝血功能相關指標，包括凝血酶原時間（ PT） 、凝血酶時間（ TT） 、纖維蛋白原（ FIB） 、活化部分凝血活酶時間（ APTT） 及血小板計數（ PLT） 五項。我院上述指標正常參考值為 PT 13 ~20 s,TT 10 ~ 16 s,APTT 45 ~ 65 s,FIB 2. 0 ~ 4. 0 g / L,PLT（ 100 ~300） ×109/ L.五項指標中 3 項及以上恢復正常為治療有效，否則視為治療無效。
1. 5 統計學方法
應用 SPSS19. 0 軟件，計量資料以均數 ± 標準差表示，兩組間比較用 t 檢驗，三組間比較用方差分析，計數資料用百分數表示，采用 χ2檢驗，P < 0. 05 為差異有統計學意義。
2 結果
2. 1 治療效果結果見表 2.聯合治療組有效率高于其他兩組，差異有統計學意義（ χ2= 30. 112,P < 0. 01） .
2. 2 三組治療前后五項凝血功能指標比較結果見表 3.三組治療前五項凝血功能指標比較差異均無統計學意義（ P 均 > 0. 05） ; 治療后 PT、TT、APTT 均下降，FIB、PLT 均升高 （ P 均 < 0. 05 ） ; 治療后聯合治療組 PT、TT、APTT 低于另兩組，FIB、PLT 高于另兩組（ P 均 < 0. 05） .【2-3】
3 討論
凝血功能障礙是指由于凝血因子功能異?；蛉狈λ碌哪δ墚惓?，可分為獲得性與遺傳性兩類。獲得性凝血功能障礙多發于成年人，通常是多種凝血因子缺乏所致，除出血外，還常伴發原發疾病的體征及癥狀；遺傳性凝血功能障礙多發于嬰幼兒時期，多為單一凝血因子缺乏所致[4,5].早產兒和危重癥新生兒是凝血功能障礙的高發群體，在缺氧、感染、酸中毒等病理應激作用下，易誘發凝血因子合成障礙，從而啟動外源性與內源性凝血系統，使血液呈高凝狀態，繼發纖維蛋白溶解亢進，產生“瀑布效應”,最終引發 DIC.近年來，大量臨床研究證 實，危 重 癥 新 生 兒 發 展 為 多 器 官 功 能 衰 竭1是關鍵因素之一[6].此外，新生兒血管壁脆弱，加之凝血功能活性低下，當腦部血流灌注量突然增加、腦靜脈壓增高或血壓不穩定等血流動力學發生改變時，極易發生腦部血管破裂，導致顱內出血，在新生兒時期發病率高達 65%[7].
日本血栓與止血協會推薦使用新鮮冷凍血小板、血漿等血制品為 NICU 治療 DIC 的常規治療項目[8].在凝血功能障礙和 DIC 的進展過程中，血小板正常生理功能被某些蛋白質所破壞，形成血小板血栓，從而引發出血。
早期補充血制品，可調節血液中蛋白質水平及成分，改變血流動力學，對逆轉凝血功能障礙和 DIC 的進展具有重要意義。但補充血制品等常規治療僅適用于早期凝血功能障礙，對于中晚期凝血功能障礙和嚴重 DIC 療效欠佳。
酚磺乙胺可收縮血管，大大降低毛細血管通透性；還可增加血小板數量，增強血小板黏附力和凝集性，促進血小板釋放大量凝血活性物質，加速凝血，從而起到有效的止血作用。目前酚磺乙胺常用手術前預防性出血和術后止血，也用于因血管脆性增加或血小板功能不良引起的腦出血、腸道出血及泌尿道出血等[9].維生素K1是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的必需物質，適量補充維生素 K1可促進肝臟合成凝血酶原，防治各種因維生素 K 缺乏造成的出血性疾病。此外，維生素 K1還可用于防治新生兒自然出血、凝血酶過低、膽瘺、慢性腹瀉、梗阻性黃疸等所致的出血及水楊酸鈉和香豆素類等所致的低凝血酶原血癥。臨床研究證實，維生素 K1還具有緩解支氣管痙攣和鎮痛作用，對因腸痙攣、膽管痙攣和內臟平滑肌痙攣所致的絞痛有明顯抑制作用[10].
維生素 K1注射液說明書提示，一般應采用肌肉注射或皮下注射，特殊情況下可使用靜脈途徑給藥。維生素 K1注射液致過敏反應與給藥途徑有明顯相關性，一般來說，靜脈途徑給藥過敏反應發生率高于肌肉注射。
楊國輝等[11]總結分析 1993 年 7 月至 2009 年 7 月國內40 篇文獻報告維生素 K1注射液致過敏性休克共 45 例，患者年齡分布為 7 個月 ~ 76 歲，其中肌肉注射 5 例（ 11. 1%） 、靜脈注射 12 例（ 26. 7%） 、靜脈滴注 28 例（ 62. 2%） ,靜脈途徑達 40 例（ 88. 9%） ,建議盡量使用肌肉注射給藥。本研究三組患兒均采用靜脈途徑給藥，并未發生過敏反應，可能與新生兒免疫功能發育未完善、免疫應答反應不足有關。此外，靜脈注射的速度應緩慢，以不超過 1 mg/min 為宜，有助于減少過敏反應的發生[11].本研究認為，新生兒特別是早產極低出生體質量兒，肌肉發育不完全，肌肉注射難以保證足量吸收，反復肌肉注射容易引起局部硬結與感染，甚至局部神經損傷，因而以靜脈途徑給藥可能更為妥當。
PT、TT、APTT、FIB 和 PLT 可作為新生兒凝血功能障礙的監測指標，為臨床治療提供依據。本研究結果顯示，采用維生素 K1聯合酚磺乙胺治療新生兒凝血功能障礙，PT、TT、APTT 降低，而 FIB 及 PLT 升高，比維生素K1或酚磺乙胺單用效果更好（ P < 0. 05） .因此，維生素K1聯合酚磺乙胺是治療新生兒凝血功能障礙的較好方案，可逆轉凝血功能障礙的病情進展，對預防 DIC 和MOF 具有重要意義。但對于維生素 K1與酚磺乙胺的用量、用藥時機和療程等，仍需進行多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究。
參考文獻：
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