急性毛細支氣管炎是病毒引起的下呼吸道感染性疾病，發病以 2 歲以下小兒最常見，常見病原為呼吸道合胞病毒（ RSV） ,好發于 3 ~6 個月的小嬰兒，多于冬春季發病。該病在 1 歲以下嬰兒中的發生率約 30%,約10% 的患兒需住院治療，是引起 1 歲以下小兒住院的主要病因[1].目前針對病毒尚無特效藥物，臨床治療急性毛細支氣管炎以支持治療為主，其中公認的治療方法是氧療和補液，其他包括吸痰、霧化、糖皮質激素及物理治療等[2],但其療效存在爭議。為指導臨床制定急性毛細支氣管炎治療方案，有必要對現有的治療方法進行總結； 同時為客觀評價其有效性，需可行的評估方法。
1 療效評估方法
蘇 格 蘭 校 際 指 南 網 絡 （ Scottish IntercollegiateGuidelines,SIGN） 中對急性毛細支氣管炎的療效評估包括臨床癥狀的改善、住院時間、轉入重癥監護室（ ICU）的概率及再入院率等，其他研究采用的評估標準還包括臨床評分、氧飽和度、呼吸頻率、心率、需氧時間等[3].臨床常用以下 2 種評分系統評估病情： （ 1） Wang's 評分系統： 根據呼吸頻率、是否有喘息、三凹征及一般情況分輕、中、重度[4]; （ 2） 呼吸窘迫評估工具（ RADI） 評分系統： 根據聞及喘息的部位、時相及三凹征的嚴重程度進行評估，分值越高嚴重程度越重。
2 治療方法
目前對急性毛細支氣管炎無特效療法，現有的治療方法分為支持治療、藥物治療及免疫預防治療。支持治療包括氧療、吸痰、物理治療、補液及高滲鹽水霧化[2];藥物治療包括支氣管擴張劑、腎上腺素、糖皮質激素、孟魯司特、利巴韋林及抗生素等； 免疫預防治療包括靜脈注射免疫球蛋白（ IVIG） 及帕利珠單抗。
2. 1 支持治療
2. 1. 1 氧療 氧療是重要的支持治療之一，研究認為吸氧是決定住院時間的主要因素[5].用氧指征尚存在爭議，SIGN 建議氧飽和度小于 92%時給氧，而美國兒科學會（ American Academy of Pediatrics,AAP） 建議氧飽和度小于 90% 時給氧。給氧的方式包括鼻導管給氧、面罩給氧、頭罩給氧、高流 量鼻導管給氧 （ High-flow nasalcannula,HFNC） 、持續氣道正壓通氣 （ Continuous positiveairway pressure,CPAP） 、機械通氣等。對于需氧量 < 1 L /min 且病情穩定的患兒，若住址距醫院小于 50 km,可考慮家庭氧療以縮短住院時間[6].對于有喂養困難的患兒，氧療可縮短其喂養困難的時間[7].對于中重度患兒，HFNC 吸入加溫加濕的空氣可以避免呼吸道黏膜干燥，同時降低呼氣末二氧化碳濃度及呼吸頻率，還可降低插管率[2].對于 ICU 中的患兒，與吸入氧氣相比，吸入氮氧混合物 1 h 后可降低臨床評分、提高氧飽和度，但不能降低插管率及縮短住院時間[8].出現呼吸衰竭時首先考慮 CPAP,CPAP 作為機械通氣前及撤機后的輔助治療，有利于氣體交換及減少呼吸肌做功。有研究指出 CPAP 最理想的壓力值是 7 cm H20,持續使用 6 h 后可降低臨床評分，但不能降低插管率[9,10].
2. 1. 2 補液和腸內營養 補液是 AAP 強烈推薦的治療方法。急性毛細支氣管炎患兒的基礎呼吸頻率加快，部分存在低熱癥狀，導致每日所需的液體量增加，部分患兒還存在喂養困難，攝入量減少，因此可能發生血循環容量不足，故必要時應給予補液。重度患兒常合并有低鈉血癥，需通過補液糾正。因喂養困難導致能量攝入不足時，可通過腸外營養（ 補液） 或腸內營養（ 鼻飼管或胃管進食） 補充。專家建議患兒存在脫水風險時可考慮給予鼻飼管喂養[1].近年來 Da Dalt L 等[2]發現鼻飼管喂養與靜脈補液相比，在住院時間、轉入 ICU 的概率、機械通氣率及不良反應等方面比較差異無統計學意義。
一項 51 例的前瞻性臨床試驗[11]表明，在中度毛細支氣管炎的患兒中，胃管進食與靜脈補液在需氧時間、恢復進食的時間及所需治療方案方面差異無統計學意義。
該文章還指出腸內營養給予的是母乳或配方奶，近似生理喂養，有利于維持氮的收支平衡。由此推測急性毛細支氣管炎患兒出現脫水及能量攝入不足時給予腸內營養有一定的可行性和合理性。
2. 1. 3 吸痰 吸痰在臨床上廣泛使用，一項美國的調查顯示約 82%的醫師建議吸痰[5].吸痰通過清除鼻咽部的分泌物可以暫時緩解呼吸困難，對小嬰兒相對更為重要，但目前無有力的依據證明清除咽喉深部的痰對治療有效[2].因此專家建議當呼吸道分泌物阻塞鼻腔引起呼吸困難時應吸痰[1].
2. 1. 4 物理治療 物理治療在西歐被廣泛使用，尤其在法國，82. 5%~99. 0% 的患兒接受呼氣末被動排痰的治療。它被認為有助于清除氣管及支氣管的分泌物，從而減輕呼吸困難癥狀[12],包括震動排痰及呼氣末被動排痰。震動排痰不能減輕臨床癥狀，縮短住院時間及需氧時間[1],因此 SIGN、AAP 均不推薦使用震動排痰。呼氣末被動排痰不能縮短住院時間，但對緩解臨床癥狀存在爭議。有研究[12,31]表明呼氣末被動排痰可以降低治療當天的臨床評分，且治療后患兒的心率及氧飽和度得到暫時改善。因此不推薦使用震動排痰，患兒分泌物多時可酌情考慮使用呼氣末被動排痰。
2. 1. 5 高滲鹽水霧化 近年來高滲鹽水霧化對該病的療效得到肯定，研究認為 3% 的濃鹽水霧化可以縮短住院時間和減輕臨床癥狀[3,5].高滲鹽水被認為可以減輕呼吸道水腫及減少黏液的分泌，且安全、經濟、無創[2].但在鹽水選用濃度上存在爭議，文獻中報道的有 3%、5% 高滲鹽水霧化及生理鹽水霧化。目前關于高滲鹽水霧化的文獻報道中，大多采用的是 3% 高滲鹽水。一項單中心隨機對照臨床試驗[13]顯示，在輕、中度毛細支氣管炎中，使用 3%高滲鹽水或生理鹽水在縮短住院時間及臨床評分上差異無統計學意義； 相反，一項多中心研究[14]表明，在輕中度毛細支氣管炎患兒中，使用 3% 高滲鹽水霧化相比于生理鹽水可以縮短 1 d 住院時間，同時降低臨床評分[3].另有研究指出5%高滲鹽水霧化是安全有效的，明顯優于生理鹽水，與 3%高滲鹽水在療效上比較差異無統計學意義。此外，Ralston S 等[15]在一項377 例患兒的試驗中指出，雖然高滲鹽水霧化有引起支氣管痙攣的風險，但單用3%高滲鹽水霧化所繼發不良事件的發生率僅為1%,且大多為輕度咳嗽。因此單用 3% 高滲鹽水霧化對急性毛細支氣管炎有一定的療效。
2. 2 藥物治療
2. 2. 1 糖皮質激素 據報道，約 60% 的住院病人接受糖皮質激素的治療[1],給藥方式包括全身用藥（ 口服、靜脈滴注、肌肉注射） 及局部用藥（ 霧化吸入） ,臨床上存在單獨用藥及聯合用藥的情況。一項1 198 例的臨床試驗表明，全身用藥不能降低臨床評分、入院率、再入院率及縮短住院時間； 局部用藥同樣不能降低入院率及縮短住院時間，急性期霧化吸入地塞米松不能預防繼發的喘息[5,16,30].一項 200 例的隨機對照試驗[17]指出，父母有濕疹史及一級親屬有哮喘史的患兒口服地塞米松聯合沙丁胺醇霧化可以縮短住院時間（ P < 0. 05） .此外，一項多中心臨床試驗[18]發現腎上腺素霧化吸入聯合口服地塞米松可降低住院率，但差異無統計學意義（ P >0. 05） ,且短期內大劑量攝入糖皮質激素對患兒的大腦和肺發育的影響尚不明確[5].因此不推薦常規全身或局部使用糖皮質激素，口服地塞米松聯合沙丁胺醇霧化在過敏體質患兒中的療效有待大型臨床試驗的進一步證實。
2. 2. 2 β2受體激動劑（ 沙丁胺醇） 、抗膽堿受體藥（ 異丙托溴銨） β2受體激動劑和抗膽堿受體藥常用于減輕因病毒感染所引起的小兒喘息癥狀[19].沙丁胺醇為選擇性 β2受體激動劑，具有解除支氣管平滑肌痙攣的作用。異丙托溴銨為 M 膽堿受體阻斷藥，有擴張支氣管的功效。臨床試驗發現霧化吸入沙丁胺醇僅短暫改善毛細支氣管炎患兒的臨床癥狀，不能縮短其住院時間、提高氧飽和度及降低入院率[2],且有引起心率增快的風險[20].異丙托溴銨同樣不能縮短喘息患兒的住院時間[19].故 SIGN 及 AAP 均不推薦常規使用沙丁胺醇或異丙托溴銨。有研究發現沙丁胺醇聯用生理鹽水霧化可以降低過敏體質患兒的臨床評分[20],異丙托溴胺聯合沙丁胺醇霧化可減輕喘息患兒第1 天臨床評分[19].因此，過敏體質患兒可以酌情考慮使用沙丁胺醇以緩解臨床癥狀。
2. 2. 3 腎上腺素 腎上腺素通過激動支氣管平滑肌的β2受體舒張支氣管平滑肌，激動支氣管黏膜血管的 α受體，使之收縮，從而減輕黏膜水腫和滲出。然而研究表明腎上腺素不能縮短毛細支氣管炎患兒的住院時間、需氧時間及降低再入院率[1],故 SIGN 及 AAP 均不推薦常規使用腎上腺素。多項臨床試驗指出霧化吸入腎上腺素可以降低門診病人第 1 天入院率及臨床評分[21,22],對門診病人的療效優于住院病人[2,29].有研究[23]指出按需霧化腎上腺素優于按時霧化。因此，患兒病初時可考慮霧化腎上腺素以減輕臨床癥狀。
2. 2. 4 白三烯受體拮抗劑（ 孟魯司特） 白三烯可引起支氣管收縮及黏液分泌，研究發現毛細支氣管炎患兒的分泌物中白三烯含量增高，故推測使用孟魯司特在該病的炎癥反應中有一定作用。一項 105 例的隨機臨床試驗[24]發現，孟魯司特可以降低入院第一天的臨床評分。孟魯司特并不能縮短住院時間、改善臨床癥狀及降低分泌物中的白三烯含量[5].目前尚無有力證據支持孟魯司特對該病的治療有效，故不推薦。
2. 2. 5 利巴韋林 利巴韋林是美國藥監局唯一批準用于急性毛細支氣管炎的抗病毒藥物，通常為霧化吸入3 ~ 7 d.目前尚無有力證據證明利巴韋林有效，且存在一定的毒性作用，故不推薦常規使用。僅在有嚴重基礎疾病及合并免疫缺陷、慢性肺部疾病、有血流動力學改變的心臟病中考慮使用[9].
2. 2. 6 抗生素 病毒感染，大多不需要抗生素治療。
毛細支氣管炎患兒通常因發熱、年齡小及合并細菌感染（ 0%~3. 7%） 而接受抗生素治療。AAP 建議不常規使用抗生素，合并細菌感染時才考慮使用抗生素[25].有研究認為大環內酯類抗生素（ 包括阿奇霉素、克拉霉素等） 具有抗炎抗免疫作用，故推測大環內酯類抗生素對該病有一定的療效。一項 21 例的隨機對照試驗[9]表明，使用克拉霉素 3 周可以縮短住院時間、需氧時間及降低再入院率，但目前未得到大型臨床試驗的證實。最近一項約 200 例的隨機對照試驗[5]表明，口服阿奇霉素7 d 不能縮短住院時間或改善臨床癥狀。故不推薦常規使用大環內酯類抗生素。
2. 3 免疫預防治療
2. 3. 1 單克隆抗體（ 帕利珠單抗） 近年來的研究認為帕利珠單抗可以降低 RSV 感染所引起的毛細支氣管炎的入院率[3].在需要機械通氣的患兒中，給予帕利珠單抗治療 72 h 后 RSV 的病毒載量下降[26].一項 1 502 例多中心臨床試驗[27]顯示，在合并先天性心臟病及慢性肺部疾病的毛細支氣管炎患兒中，給予帕利珠單抗治療后可以縮短住院時間及需氧時間，但不能縮短機械通氣時間及降低病死率。另有研究[28]顯示帕利珠單抗并不能降低高危兒的入院率及轉入 ICU 的概率，其有效性受到質疑。由于帕利珠單抗的價格昂貴，且療效并未得到大型臨床試驗的證實，因此 AAP 建議在 RSV 流行季節，針對合并有慢性肺發育不良、紫紺型先天性心臟病及小于 6 個月的早產兒可每月給予注射帕利珠單抗 1 次以用于毛細支氣管炎的預防[3].
2. 3. 2 多克隆抗體 靜脈注射免疫球蛋白（ IVIG） 與帕利珠單抗效果類似，被認為可以降低毛細支氣管炎患兒的住院率。在合并有嚴重基礎疾病的患兒中，使用 IVIG有縮短機械通氣時間及 ICU 住院時間的趨勢[26],但未得到大型臨床試驗的證實。由于 IVIG 的費用昂貴，還存在感染傳染性疾病的風險及干擾機體正常免疫應答等缺點[9],且在動物模型中，其有效性低于帕利珠單抗[28],因此不推薦使用。
綜上所述，急性毛細支氣管炎最重要的治療為補液和氧療，還應根據患兒病情按需吸痰，明確合并細菌感染時給予抗生素治療。目前認為高滲鹽水霧化有一定的治療作用，重癥患兒使用氮氧混合物及無創通氣有一定的治療前景[5].此外，患兒呼吸道分泌物多時可給予呼氣末被動排痰，病初酌情使用腎上腺素以改善臨床癥狀，有過敏體質的患兒可考慮霧化吸入沙丁胺醇，合并嚴重基礎疾病時考慮使用利巴韋林。合并有慢性肺發育不良、紫紺型先天性心臟病及小于 6 個月的早產兒可給予注射帕利珠單抗以用于毛細支氣管炎的預防。
參考文獻：
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