膜性腎?。?Membranous nephropathy,MN） 是以腎小球基底膜（ Glomerular basement membrance,GBM） 上皮細胞下免疫復合物沉積伴 GBM 彌漫增厚為特征的一組疾病，根據病因可分為特發性膜性腎?。?Idiopathicmembranous nephropathy,IMN） 和繼發性 MN 兩大類。在成人腎病綜合征患者中 MN 約占 20% ~ 35%,是最常見的病理類型，而在兒科腎病綜合征患者中 MN 僅占1% ~ 5% ,且兒童以繼發性 MN 為主[1].目前臨床上對兒童 IMN 的認識不夠，本文就發病機制、臨床表現、病理特點、治療進展及預后幾方面來探討兒童 IMN 的特點，以供臨床醫生參考。
1 發病機制
目前認為 IMN 發病機制是由于自身抗體識別腎小球足細胞的靶抗原，在 GBM 上皮細胞下形成原位免疫復合物，激活補體形成膜攻擊復合物（ C5b-9） 及氧自由基，從而刺激足細胞釋放炎癥介質引起 GBM 損傷，引發蛋白尿及低蛋白血癥等臨床癥狀[2-5].近年來，中性肽鏈內切酶（ Neutral endopeptidase,NEP） 、M 型磷脂酶 A2受體（ Phospholipase A2 Receptor,PLA2R） 等原位抗原的發現是 IMN 發病機制研究的重要進展，其中 M 型PLA2R 是目前熱點的研究方向。
1. 1 新生兒 MN 與 NEP
2002 年，Debiec H 等[6]報道明確了 NEP 是誘發新生兒 MN 的抗原。研究發現 NEP 突變基因的孕婦因體內缺乏 NEP,孕育正常胎兒時將產生 NEP 抗體，該抗體通過胎盤進入胎兒體內與胎兒足細胞上的 NEP 結合，導致上皮下免疫復合物形成，激活補體介導新生兒 MN的發生，但該理論無法解釋成人 MN 的發病機制。
1. 2 兒童 MN 與小牛血清白蛋白抗體
2011 年，Debiec H 等[7]采用酶聯免疫吸附法及Western Blot 方法在 172 例對照組和 50 例 MN 患者的血清標本中檢測牛血清白蛋白和循環牛血清白蛋白相應抗體，研究結果顯示部分 MN 患兒體內存在抗牛血清白蛋白循環抗體，該抗體主要為 IgG1 和 IgG4 亞型。腎組織學發現帶陽離子的牛血清白蛋白進入帶負電荷的GBM 中，并與循環抗體結合形成臟層上皮下免疫復合物致病。因此提出陽離子牛血清白蛋白可能是兒童 MN的致病靶抗原之一，而牛奶是獲得該抗原的主要途徑。
該假說為兒童 MN 拓展了新的思路，對這部分患兒來說阻止牛奶的攝入比應用免疫抑制劑治療可能更適用[8].
1. 3 M 型 PLA2R 自身抗體的致病作用
2009 年，M 型 PLA2R 的發現是 MN 發病機制的重要進展，文獻報道顯示，37 例 IMN 患者中，有 26 例（ 70%） 檢測出血清抗 PLA2R 自身抗體，而在繼發性MN、其他腎小球或自身免疫性疾病及正常人中均未發現抗 PLA2R 自身抗體，表明 PLA2R 抗體為 IMN 特有抗體，該抗體主要是 IgG4 亞型，與 IMN 沉積于腎小球上的IgG 主要為 IgG4 的病理發現一致[9].M 型 PLA2R 是甘露糖受體家族受體成員之一，主要表達于正常腎小球足細胞，在 IMN 患者中，循環抗體與 M 型 PLA2R 結合在上皮下形成原位免疫復合物致病，故不少學者認為 IMN是一種自身免疫性疾病[10,11].綜合以往文獻，IMN 患者中 PLA2R 抗體檢測陽性率為 52% ~ 78%,但多數資料來源于成人[12].有文獻報道過 22 例 IMN 患兒，年齡為4 ~ 17 歲，其中有 10 例（ 45% ） 檢測出 PLA2R 抗體陽性，而 PLA2R 抗體陽性中年齡最小的為 10 歲，提示 PLA2R抗體陽性可能在年長兒中更常見[13].此外，Lee BH等[14]研究發現，25 例 IMN 患者經利妥昔單抗治療后，68% 患兒血清抗 PLA2R 抗體下降或消失，88% 患兒治療 2 年后達到完全或部分緩解，該結果提示血清抗PLA2R 抗體的滴度可用于疾病檢測及預后判斷，為 IMN的生物學靶向治療提供了依據。盡管目前不能通過注射 M 型 PLA2R 抗體直接誘導動物發生 IMN,但 M 型PLA2R 的發現對 IMN 的診斷及治療具有十分重要的意義[3].
2 臨床表現及病理學改變
臨床上腎病綜合征或無癥狀蛋白尿是兒童 IMN 最常見表現，可以是非選擇性蛋白尿或伴有鏡下血尿[8].
據以往文獻報道，約 40% ~ 75% 患兒表現為腎病綜合征，包括大量蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥及不同程度的水腫，16%~38% 患兒表現為無癥狀蛋白尿[15,16].鏡下血尿并非成人 IMN 的典型臨床表現，但在兒童 IMN患者中，鏡下血尿發生率為 40% ~69%[1,8],僅少數患兒起病時伴有高血壓或腎功能不全表現[8].
腎活檢是確診 MN 的重要手段，MN 病理改變主要為 GBM 上皮下彌漫免疫復合物沉積，造成基膜“釘突”形成、增厚，正常的屏障破壞，從而引起血漿中蛋白漏出增多。按 Ehrenreich 和 Churg 方法，根據光鏡和電鏡觀察的病理改變，MN 病理診斷分為四期[1,17]: Ⅰ期-腎小球基底膜基本正常，可見較小而分散的電子致密物沿基底膜上皮側不規則分布； Ⅱ期-基底膜已增生，在免疫沉積物間伸出“釘突”,使腎小球毛細血管壁增厚，基底膜上皮下電子致密物沉積更加廣泛； Ⅲ期-基底膜“釘突”融合，包繞免疫沉積物，使基底膜呈“鏈環狀”; Ⅳ期-腎小球基底膜明顯不規則增厚，毛細血管腔明顯受壓。IMN 的診斷除符合 MN 病理表現外，需逐一排除系統性紅斑狼瘡（ Systemic lupus erythematosus,SLE） 、感染、腫瘤及藥物等繼發性因素。近年來，諸多文獻均提出 IgG 亞型在 IMN 及繼發性 MN 的鑒別診斷中有重要作用，IMN 免疫熒光下常以 IgG4 為主，伴 C3 呈顆粒樣沿 GBM 分布，而繼發性 MN 中，IgG1 陽性率最高，而IgG4 沉積較少。由于 IMN 與繼發性 MN 臨床表現相似，無特異性血清學指標，臨床診斷困難，故檢測腎組織中IgG 亞型的沉積情況可以為鑒別 IMN 與繼發性 MN 提供依據[18].
3 治療方法
根據蛋白尿程度和腎功能狀態分型治療、免疫抑制劑治療個體化是目前治療 IMN 的主要原則[19].基本方案： （ 1） 非腎病級水平蛋白尿患兒，可使用血管緊張素轉換酶 抑 制 劑 （ Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI） 或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ Angiotensin receptorblocker,ARB） 減少蛋白尿，起到保護腎臟的作用。（ 2）腎病水平蛋白尿患兒，對單用糖皮質激素（ 簡稱激素） 往往不敏感，臨床常表現為激素抵抗或激素依賴，通常需要激素聯合其他免疫抑制劑治療，常見有環磷酰胺（ Cyclophosphamide,CTX） 、環孢素（ Cyclosporine,CsA） 、嗎替麥考酚酯（ Mycophenolate mofeti,MMF） 及他克莫司（ Tacrolimus,TL） 等。（ 3） 其他，如控制高血脂、抗凝、利尿和保護腎功能等[1,19].由于 MN 在兒童中發病率低，大多數關于 MN 的治療、轉歸資料來自于成人。近 30 年來，雖然國內外學者已在 IMN 的治療方面進行了大量的研究，但目前在免疫抑制劑的類別、劑量及療程選擇上沒有公認的方案[20-23].
4 預后
無癥狀蛋白尿患兒多預后良好，Lee BH 等[14]報道19 例 MN 患兒中臨床表現為無癥狀蛋白尿者占 39% ,緩解率達 100%,部分患兒未經任何治療自發緩解。而臨床表現為腎病綜合征的患兒治療相對困難，預后欠佳，預后主要有三種： 好轉、持續蛋白尿但腎功能正常、終末期腎病。影響預后的因素包括持續大量蛋白尿、病初伴有腎功能不全、腎活檢提示腎小球節段性硬化及腎小管間質損傷等，而與腎活檢病理分期無明顯相關性[24-26].綜合以往文獻，兒童 MN 患者臨床緩解率約為26% ~ 52% ,出現腎功能不全（ 包括急性腎功能不全） 比例約為 10%~ 28%[14],據美國腎臟數據系統 2012 年度數據報告顯示，有 0. 6% MN 患兒進入終末期腎病[27].因此，早診斷、早干預對改善 MN 患兒預后有重要的作用。
綜上所述，近年來 IMN 的發病機制取得了一定的進展，為進一步闡明病因和針對性治療奠定了基礎。但目前兒童 IMN 仍面臨眾多挑戰和未解決的問題，絕大多數的循證醫學證據來源于成人。希望有更多兒童 IMN 高質量、大樣本、前瞻性的 RCT 研究，從而更好的指導臨床診療工作。
參考文獻：
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