遺傳性抗凝血酶\\(antithrombin，AT\\)缺陷癥是由于編碼AT蛋白的基因突變導致AT合成減少或結構異常的一種常染色體遺傳病，是靜脈血栓栓塞癥\\(venous thromboembolism，VTE\\)的主要遺傳性危險因素之一。遺傳性AT缺陷癥在人群中的發生率約為20/104～50/104，在VTE患者中的發生率高達1%～8%，AT缺陷者患靜脈血栓的危險性比正常人高5～8倍。遺傳性AT缺陷患者首次發病多在青壯年\\(年齡大多＜35歲\\)，伴有家族史，且男女均可發病。
臨床表現為反復發生靜脈血栓，常見部位為下肢深靜脈和髂靜脈，常伴發肺栓塞和腦梗塞，病死率很高。
研究顯示，各種原因導致的創傷、長期制動和臥床可能是其發生VTE的重要誘發因素；也有少部分患者\\(多見于青少年\\)無血栓形成等臨床表現，可能屬于雜合型患者。在臨床中發現無獲得性VTE風險因素存在的情況下，青壯年發生反復靜脈血栓，且AT水平低下者可高度懷疑遺傳性AT缺陷癥，故及早發現并預防治療可大大降低由AT缺陷引起血栓栓塞性疾病患者的病死率。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2013年9月至2014年2月解放軍總醫院住院及門診確診的遺傳性AT缺陷癥患者42例，其中男性31例、女性11例，平均年齡48歲。根據蛋白S\\(PS\\)、蛋白C\\(PC\\)水平將其分為單純AT缺乏組、AT聯合PS缺乏組、AT聯合PC缺乏組和AT、PS、PC全缺乏組；同時選擇健康查體人員60名，作為健康對照組，其中男性41名、女性19名，平均年齡47歲。
納入標準：AT活性\\(AT∶A\\)減低，經超聲診斷有靜脈血栓形成；排除標準：獲得性VTE風險因素，包括患有急慢性肝病、腎病、術后、彌漫性血管內凝血以及惡性腫瘤等。
1.2 試劑與方法
采集患者枸櫞酸鈉抗凝血，3000 r/min離心10min，分離血漿。AT∶A采用發色底物，D-二聚體濃度采用免疫比濁法于法國斯塔高公司生產STAGO-EVERLUSION全自動凝血分析儀上檢測；AT抗原\\(AT∶Ag\\)采用免疫比濁法于西門子公司生產BNII特種蛋白分析儀上檢測；PS、PC采用發色底物法于沃芬公司生產TOP 700全自動凝血分析儀上檢測，所有試劑均采用儀器廠家原裝試劑。
1.3 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計分析，計量資料符合正態分布，采用均數±標準差\\(x±s\\)表示，組間均數比較采用獨立樣本的t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
42例遺傳性AT缺陷癥患者靜脈血栓形成部位：單純下肢靜脈血栓21例，下肢靜脈血栓合并肺栓塞7例，腸系膜靜脈血栓合并門靜脈血栓5例，肺栓塞3例，腦梗塞3例，單純腸系膜靜脈血栓2例，門靜脈血栓合并脾靜脈血栓1例，其分布情況如圖1所示?！緢D1】
AT缺陷癥患者分別與健康對照組進行比較。AT缺陷癥組患者AT∶A和AT∶Ag水平明顯減低，AT聯合PS、PC缺乏患者的PS、PC水平也明顯減低；AT缺陷癥組患者血漿D-二聚體水平明顯增高。統計顯示，AT缺陷組AT∶A結果與健康對照組比較差異有統計學意義\\(t=-11.68，P＜0.01\\)；AT缺陷組AT∶Ag與健康對照組比較差異有統計學意義\\(t=-6.118，P＜0.01\\)；AT、PS聯合缺乏組PS結果與健康對照組比較差異有統計學意義\\(t=-9.397，P＜0.01\\)；AT、PC聯合缺乏組PC結果與健康對照組比較差異有統計學意義\\(t=-3.065，P＜0.01\\)；AT缺陷組D-二聚體結果與健康對照組比較差異有統計學意義\\(t=4.358，P＜0.01\\)，結果見表1?！颈?】
3 討論
研究發現，遺傳性AT缺陷引起的靜脈血栓好發部位依次是下肢靜脈、腸系膜靜脈、腦血管、門靜脈以及脾靜脈。AT缺陷是靜脈血栓最主要的遺傳因素之一，且影響最為嚴重。42例患者中約有2/3患者發生下肢靜脈血栓，其中又有約1/4患者繼發肺栓塞，如臨床未能及時篩查凝血易栓指標，則不能給予對癥治療而造成漏診或誤診。因此，發生靜脈血栓患者應全面篩查易栓指標，而未發生血栓但有易栓傾向的人群，篩查易栓指標對血栓疾病可起到預警作用。
表1顯示，42例AT缺陷癥患者中單純AT缺乏占65%，AT與PS聯合缺乏占15%，AT與PC聯合缺乏占5%，AT、PS、PC全缺乏占15%，表明AT缺陷癥患者多半僅有AT缺乏。
AT是人體抗凝系統的主要成分，約占抗凝系統總活性的70%，由肝細胞合成，介導滅活血漿中的凝血酶和FXa等活化的凝血因子，與肝素結合后其抗凝活性可增加2000倍。AT水平的減低直接導致患者容易形成血栓，且復發的危險性也高。少部分患者可在AT缺乏同時也存在其他抗凝因子缺乏，而AT、PS、PC全缺乏患者的PS、PC水平顯著降低，表明當抗凝因子聯合缺陷時，患者形成血栓的風險會隨之增加。
D-二聚體是纖維蛋白溶解的降解產物，主要反映纖維蛋白溶解功能，是判別原發性纖溶與繼發性纖溶、以及溶栓監測的良好指標之一。當機體血管內有活化的血栓形成及纖維溶解活動，如心肌梗死、腦梗塞、肺栓塞、靜脈血栓形成、手術、腫瘤、彌漫性血管內凝血、感染及組織壞死等均可導致D-二聚體升高。AT缺陷癥患者血漿D-二聚體水平明顯升高即提示該患者體內可能存在由于靜脈血栓纖維溶解所引起的繼發性纖溶亢進，因此，D-二聚體可作為機體血栓形成的篩查指標之一。
AT∶A和AT∶Ag對AT缺陷癥患者的早期診斷具有重要臨床價值。遺傳性AT缺陷癥分為I型和II型，各型又分別包括純合子型和雜合子型，而臨床中I型占多數。I型遺傳性AT缺陷癥表現為AT∶A和AT∶Ag同步降低；II型遺傳性AT缺陷癥表現為AT∶A降低而AT∶Ag正常。本研究在42例患者中有33例AT∶A與AT∶Ag水平同步降低，屬于I型，其余9例僅AT∶A下降，AT∶Ag正常，屬于II型。I型純合子型AT缺陷癥患者往往不能存活；I型雜合子型AT缺陷癥患者往往在青年時期發生VTE，在兒童時期可因為一些獲得性因素的誘導而發生VTE。大多數II型純合子型AT缺陷癥患者在幼年時期就發生VTE，需要長期抗凝治療，而II型雜合子型AT缺陷癥患者的病情相對較輕。
研究發現，遺傳性AT缺陷癥受年齡因素影響明顯，發病者以青壯年居多，發生靜脈血栓且無肝腎疾病的老年患者AT水平大多正常。此外，診斷遺傳性AT缺陷癥需排除造成AT減低的獲得性危險因素，包括急慢性肝病、腎病、術后、彌漫性血管內凝血及惡性腫瘤等。
目前，AT缺陷癥的研究已經深入到分子生物學水平，利用生物信息學技術從基因學角度分析該病的病因與發病機制將為臨床診斷提供新的有力依據。大量文獻報道，遺傳性AT缺陷癥的基因多態性存在種族差異，西方學者已經發現一百多種基因突變位點，抗凝血酶劍橋Ⅱ\\(A384S\\)突變為白種人中最為常見的抗凝血酶突變；AT、PS、PC缺陷可能是亞洲人發生靜脈血栓的重要遺傳性危險因素。而我國這方面的報道甚少，且缺乏大樣本研究論證，尤其是AT、PS、PC聯合缺陷對形成靜脈血栓的病因研究更有價值。
4 結語
遺傳性AT缺陷癥目前并未被臨床廣泛認識與重視，該病為持續終生的高凝狀態，當存在某些引起血栓的獲得性危險因素時便會誘發VTE，而因漏診未得到治療的患者中，近1/4會發生致命性血栓事件，并且會因為反復血栓發作而導致死亡，故早期快速篩查凝血易栓指標對預防遺傳性AT缺陷癥患者VTE的發生起到預警作用。
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