中藥經皮給藥是一種古老的用藥途徑，藥物通過與適宜的基質材料混合制成一類專供外用的固體或半固體劑型，有效成分通過皮膚透入血液循環或組織局部而發揮療效。由于可以直接施于患處或相應穴位，藥物經皮入血避免了肝臟及胃腸道首過效應，在體內維持恒定、持久的血藥濃度，因此，這種給藥方式具有毒副作用小、療效明確的特點。20世紀90年代以來，由于劑型的不斷優化，中藥經皮給藥的應用范圍越發廣泛，不僅在局部病證的治療中確證了其療效，而且在多種內科雜病中應用經皮治療方法也取得了良好的效果，特別是在哮喘病的治療和預防中發揮了穩定作用。

一般認為藥物經皮作用有兩個起效途徑：經皮吸收和透皮吸收。中藥經皮吸收是指藥物通過皮膚直接進入皮下組織以及肌肉關節而發揮治療作用。而透皮吸收是指藥物通過特殊釋放，經完整皮膚進入全身血液循環而發揮治療作用。目前，多數學者認為中藥透皮入血是外治法治療哮喘起效的主要途徑。然而隨著研究進展，學者們發現在外敷治療哮喘的過程中，中藥不僅可以通過維持血藥濃度達到治療效果，同時也可以刺激皮膚局部免疫系統或神經組織影響全身狀態，進而發揮良好的治療作用。下文著重梳理了中藥經皮膚免疫系統和神經調節治療哮喘的研究進展，希望進一步厘清其作用靶點，并為相應的藥物研發提供新的啟示。

1經皮膚免疫系統調節全身免疫狀態

皮膚由于其結構和功能的特殊性而成為人體的天然屏障，它是人體一個具有獨特免疫功能并與全身免疫系統密切聯系的器官。人體的皮膚不僅具有非特異性免疫防御功能，而且參與機體特異性免疫的抗原識別、免疫細胞的激活及皮膚免疫應答的全過程。

1922年，Kondo闡述了表皮內淋巴細胞。Fichtelius隨后在1970年提出皮膚是類似于胸腺的初級淋巴器官，并認為到達皮膚的不成熟的淋巴細胞在表皮內或在近表皮的真皮內很快成熟起來。1983年Streilein根據表皮朗格漢斯細胞遞呈抗原作用、T細胞親表皮性和角朊細胞產生表皮胸腺活化因子等，提出皮膚相關淋巴樣組織（Skinassociatedlymphatictissue,SALT）的概念，認為SALT包括4種功能不同的細胞：角朊細胞、淋巴細胞、朗格漢斯細胞和內皮細胞，每種細胞都以不同的方式在SALT中起作用。1986年Bos等[1]又提出了皮膚免疫系統（SIS）的概念?；谝陨细拍畹奶岢?，使得人們將皮膚與一些內科疾病的發生、發展聯系在了一起。

陳薇等[2]通過試驗發現，口周皮炎患者大多伴有不同程度的消化道不適感。同時有文獻[3]報道扁平苔蘚（LP）患者中慢性肝病的發生率可達35%.亦有文獻[4]報道皮膚病與腎臟病、心血管病密切相關。隨著大量臨床與實驗研究的不斷深入，研究者發現皮膚與肺部疾病的發生、發展尤為密切。

張偉等[5]采用慢性阻塞性肺疾?。–OPD）造模方法建立肺氣虛大鼠模型，并以原子吸收分光度法測定皮毛中微量元素的含量，結果模型組大鼠Zn、Fe、Ca、Mg含量明顯低于對照組（P<0.05），提示肺氣虛證與皮毛中微量元素之間存在著一定的相關性。周國勇[6]觀察到大鼠皮膚燙傷后肺血管通透性顯著增高，說明肺與皮膚相關。任秀玲等[7]采用煙熏法建立肺氣虛大鼠模型，結果在肺、皮膚中，用SP免疫組化技術測定出Fas、Fas-L蛋白含量的表達水平病理模型組與正常對照組間存在顯著差異，并且肺、皮膚兩種組織中Fas、Fas-L的表達水平呈平行相關性。以上，通過動物實驗，在分子水平上證實了肺、皮膚之間存在密切聯系。

在哮喘病中，相關研究更進一步為皮膚免疫系統參與該病發生及進展提供了支持。李風森等[8]收集單純支氣管哮喘患者32例（哮喘組），支氣管哮喘合并慢性蕁麻疹患者33例（合并組），單純慢性蕁麻疹患者31例（蕁麻疹組），以及正常人30例（正常組），采用ELISA法對其痰、唾液及鼻分泌液中的SlgA進行檢測；采用流式細胞儀對其血液中的CD4+、CD8+T淋巴細胞進行檢測；采用熒光酶聯免疫法對其血液中的T-IgE及ECP進行檢測，結論是CD4+、CD8+、SIgA、T-IgE及ECP在支氣管哮喘和慢性蕁麻疹患者中有著共同體現，黏膜免疫相關介質可能是二者之間聯系的物質基礎，說明支氣管哮喘和蕁麻疹可能是共同的病理特征在不同部位的體現。研究者亦從臨床觀察發現，特應性皮炎是“特應性疾病進程”的第一步，多數患者隨后發生支氣管哮喘，其特征為IgE和外周血嗜酸性粒細胞的升高[9].而ARIA2008指南[10]指出，特應性皮炎是嬰兒和兒童最常見的皮膚病之一，通常于出生后的最初6個月發病。表皮致敏被認為是發病原因，隨后致敏T細胞遷徙至呼吸道，引起下呼吸道疾病。文獻亦報道25%~43%的特應性皮炎患者于10年內發展為支氣管哮喘[11].而支氣管哮喘患者之后發生皮膚病的幾率也較正常人為高。這在臨床上證實了肺、皮膚之間存在密切聯系。

而作為SALT及SIS組成之一的角朊細胞，經過伴隨著形態學和生化改變的增殖分化過程后，最終形成角質細胞。人們逐漸發現，角質形成細胞除了作為人體表皮中的主要細胞成分，也是非經典的抗原提呈細胞。除了對抗原的提呈具有明顯不同于經典抗原提呈細胞的一些特點，其所分泌的細胞因子也具有獨特的格局，并在皮膚免疫系統中占著重要地位。因此，角質形成細胞的免疫學特性近來為人們所關注。[12]

隨后，醫學界發現胸腺基質淋巴生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）作為一種特殊因子，可能在過敏性疾病的發生、發展中具有重要的價值。TSLP主要由肺、腸、皮膚等部位的上皮細胞表達，特別是在經抗原激活的支氣管上皮細胞、皮膚角質細胞、平滑肌細胞和肺成纖維細胞，具有促進B細胞分化、發育和T細胞增殖，進而觸發過敏性炎癥反應[13-18].

基礎和臨床研究亦證明了TSLP與特應性皮炎、哮喘的發生密切相關[14-15,17,19].研究發現，在急性或者慢性皮炎病人損傷的皮膚里能檢測到TSLP蛋白質高度表達。并且皮膚里過量表達TSLP的轉基因鼠容易出現過敏性皮炎的特征，如炎癥細胞的滲透、Th2細胞量急劇增多、血清IgE升高等特點[20].

DavidsonDJ等[21]通過對表皮角化細胞里類維生素A的X受體（RXRs）的研究也證實皮膚里過量表達TSLP的轉基因鼠容易患過敏性皮炎，這些發現更說明了TSLP和過敏性皮炎之間有重要的聯系。同時，TSLP在哮喘病人的氣道中表達量增加，而且TSLP的表達與聚集Th2的化學因子以及病情的嚴重程度相關，表明TSLP和人類哮喘有直接的聯系[22].又有研究證明了TSLP在體內扮演著啟動哮喘的重要角色。周寶華等發現在肺里能特異表達TSLP的轉基因鼠能夠被誘導產生過敏性氣道炎癥（哮喘）；相反，缺少TSLPR的小鼠吸入抗原時就不會形成哮喘[23,25].通過以上的研究，我們可以發現，當患過敏性炎癥時，TSLP能在皮膚角化細胞和氣道上皮細胞高度表達，這可能作為皮膚與肺部疾病產生聯系的紐帶[24].

對TSLP研究的不斷深入，為我們通過降低TSLP的含量，來治療過敏性疾病提供了新思路。王文婕等[25]建立BALB/c小鼠哮喘模型，并設立皮下注射胸腺肽治療組，發現通過降低胸腺TSLPmRNA表達，可改善哮喘發病狀況。這為探索通過皮膚給藥降低TSLP進而治療哮喘提供了依據。由上，我們可以推測中醫治療哮喘的外治法，很可能與調節皮膚免疫機制相關。

2經局部神經刺激調節全身免疫狀態

皮膚穴位處的藥物吸收，與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大、電位高，有利于藥物透皮吸收。同時，不同疾病都有著不同的常用穴位。如治療哮喘的常用穴位包括肺俞、定喘、大椎、膻中、天突、腎俞、尺澤等。而肺俞穴作為肺的背俞穴，主治肺臟疾病，是公認的治療各種肺部疾病的要穴。

通過統計數據結果分析，可知支氣管哮喘針灸治療的選穴主要集中在胸部、背部及肺臟臨近部位，此也體現了腧穴近治作用的重要性[26].肺俞位于第三胸椎棘突旁開1.5寸，定喘位于第七頸椎棘突下定大椎穴，旁開0.5寸處。其作為外治法治療哮喘的常用穴，除依靠中醫辨證論治理論對其進行認識外，隨著現代醫學的發展，為我們從解剖、生理病理等方面對治療哮喘的特定穴進行認識，提供了新思路。

目前認為哮喘發病過程中免疫系統和神經系統等諸多因素之間存在著復雜的相互作用關系網，涉及到大量的免疫細胞（嗜酸細胞、肥大細胞、淋巴細胞和巨噬細胞）浸潤及炎性介質（細胞因子、化學因子）和神經遞質的釋放?！吧窠浽葱匝装Y”即氣道上皮炎癥反應受損脫落后，使感覺神經元末梢暴露于某些炎癥介質，隨后通過軸反射或背根反射刺激感覺神經元釋放生物活性遞質，這些遞質又可反過來作用于外周靶細胞（如：氣道上皮細胞、血管平滑肌細胞、肥大細胞和免疫細胞等），從而促進氣道炎癥反應的發生和發展。其中，神經生長因子（NGF）是一種影響神經細胞生長、發育、存活的多功能神經營養因子，它在炎癥過程中也起重要的作用[27-28].有研究發現，哮喘時氣道上皮內的NGFmRNA合成NGF,合成后與上皮下感覺神經末梢的TrkA受體結合，逆行轉運至C7~T5段脊神經節[29],NGF又沿著脊神經節的中樞突進入相應節段的脊髓背角。劉曉湘等[30]通過實驗發現，哮喘時下呼吸道炎性組織內的NGF與感覺性神經末梢的特異性受體結合后，逆行至感覺性神經元胞體（C7~T5段脊神經節、結狀神經節）促進SP的合成，使這些部位的SP含量增多。

合成的SP經由感覺神經末梢分泌至下呼吸道，使下呼吸道內（氣管、支氣管、肺）SP含量增加，進一步加重下呼吸道內的炎癥反應；合成的SP沿感覺神經節的中樞突進入C7~T5段脊髓后角和孤束核區，使這些內臟傳入二級站的中樞部位SP含量升高，參與哮喘發病的中樞調節。

通過解剖測量，我們發現肺俞、定喘等穴位的分布及治療作用范圍與C7~T5段脊神經節、脊髓背角的分布相近或重疊，可以認為這些穴位與肺臟有著獨特的聯系?；谔囟ㄑㄎ慌c靶器官的聯系，為外治法通過施治于特定穴位而治療全身性疾病提供了依據。

3總結

中藥外治法在治療全身性內科疾病當中有著廣泛的應用，其中在治療哮喘方面尤為突出。本文僅論述了皮膚免疫系統和神經調節兩條潛在的作用機制，其治療哮喘的具體作用途徑還需要通過實驗進行深入挖掘和驗證。