近年來，通過研究發現，多種細胞因子通路參與及調控 HSC 凋亡，目前研究較多的有 TGF-β/smads 通路、ERK 通路、JAK/STAT 通路、Fas/FasL 通路等。研究清楚 HSC 激活的信號通路能為抗肝纖維化治療用藥提供更有效的指導?，F就以中藥干預 PI3K/AKT 信號通路對肝纖維化的影響為研究方向進行深入歸納總結。
1、 PI3K/AKT
磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是近年發現的一種與細胞內信號傳導有關的第二信使，是一類特異性磷酸化肌醇磷脂 3 位羥基的激酶，是生長因子受體家族信號轉導通路中的重要成員。根據哺乳動物細胞中底物和結構特異性不同，PI3K 分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中，以能被細胞表面受體激活的Ⅰ型 PI3K 研究最多。PI3K 能催化磷脂酰肌醇的 3-OH 端磷酸化，產生磷脂酰肌醇三磷酸鹽（phos－phatidylinositol trisphosphate，PIP3）。PIP3 作為第二信使與 Akt 的PH 結構域結合。PDK1 phosphoinosit-使其從胞質轉位至細胞膜，定位于 PDK1（磷酸肌醇依賴性激酶 1）和 PDK2 附近，Akt 的構象發生變化，暴露其磷酸化位點，PDK1 磷酸化 Akt 的 Thr308，PDK2 磷酸化 Ser473；活化的 Akt 脫離質膜進入胞質和胞核，引起信號轉導通路的級聯反應，從而調節細胞的生存、增殖、分化、凋亡等重要的生物學事件。
Akt 又稱蛋白激酶 B（簡稱 PKB），是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內信號傳導系統中位于 PI3K 的下游。Akt 主要通過與含有絲氨酸/蘇氨酸殘基的底物磷酸化，從而發揮廣泛的生物學效應，主要包括抗凋亡、促進細胞增殖等作用。PI3K/Akt 作為一個傳導通路的全新信號系統，與細胞存活有直接的關聯。該信號通路的家族成員-Akt 為該通路中的核心分子，在抗凋亡的過程中是一個重要的媒介。PI3K/Akt 信號途徑是一條經典的信號通路，在細胞存活與分化、細胞生長、運動和凋亡等多種生理、病理過程中起重要作用。
2、 PI3K/AKT 與肝纖維化
肝纖維化（HF）是指各種原因所致的肝臟內纖維結締組織增生，ECM 的合成大于降解導致肝內 ECM 過度沉積的病理過程。研究證實，肝星狀細胞（HSC）是 ECM 的主要來源，HSC 激活是 HF 發生、發展的中心環節。肝細胞、星狀細胞、內皮細胞等自身可產生多種細胞因子與活化產物，這些因子可以通過各種信號通路調節HSC 的功能，其中，PI3K/Akt 是重要的通路之一。Son等發現，將磷脂酰肌醇 3 激酶信號轉導途徑特異性抑制后，HSC 的增殖、活化被抑制，凋亡增加，膠原纖維及一些纖維化相關基因表達均顯著減少。說明通過干擾 PI3K/AKT 信號通路可以達到預防和緩解肝纖維化的作用。有報道，使用 PI3K 抑制劑和 MAKP 抑制劑，二者可降低 IGF-1 誘導的 HSC40%的 HGF 生成，但 PI3K 抑制劑比 MAKP抑制劑作用強 10 倍，推測 PI3K 傳導通路可能為 IGF-1 刺激 HSC合成 DNA 和產生 HGF 的重要通道。李娜等發現，PI3K 的抑制劑PI3103 可通過對 PI3K 信號通路的負調節作用來抑制 HSC 的增殖，進而減少細胞總數且減少其型膠Ⅰ原的分泌表達。由此可推斷，PI3K 的抑制劑 PI3103 可能對肝纖維化的逆轉有一定的療效。
Bataller等首先報道，血管緊張素 2 和 HSC 上的受體結合后，通過激活 P47PJOX，誘導 ROS 產生，活化 AKT 和 KAPK 并且增加活性蛋白的 DNA 結合活性，促進 1 型膠原和轉化生產因子 β1 表達，進而導致肝纖維化。牛麗文研究得出，HSC 是日本血吸蟲病肝纖維化過程中的關鍵細胞，而瘦素可通過增強 PBK 磷酸化，促進膠原合成和 a1（I）型前膠原 mRNA 表達，從而促進日本血吸蟲病肝纖維化的形成。
3、 中醫藥與肝纖維化
祖國醫學中沒有肝纖維化一詞，但根據肝纖維化的主要臨床表現可歸屬于脅痛、黃疸、積聚等病證?！鹅`樞·五邪》言:“邪在肝，則兩脅中痛”。肝為剛臟，主疏泄，性喜條達。若情志不舒，久病耗傷，或外感等病因，累及于肝膽，導致氣滯、血瘀或肝陰不足，絡脈失養，即可引起脅痛。邪客絡中，氣血不行，陽氣失煦，則津液不布，聚為痰飲，久之則成黃疸、癥積等病證。
目前研究指出，中藥對肝纖維化作用機制主要有以下幾點：
緩解肝細胞的炎癥反應；通過抑制肝星狀細胞的活化及促進肝星狀細胞的凋亡；抑制膠原蛋白的合成和促進膠原蛋白的吸收；通過調控相關細胞因子的表達。由于肝纖維化的機制過于復雜，且各機制之間能夠相互影響，相互作用，共同影響肝纖維化的進程，然而我們可以側重于從利用中藥調控相關機制中細胞因子的表達，促進肝星狀細胞的凋亡這個方向入手，從而達到中醫藥干預肝纖維化的目的。李驄等用中藥肝復康治療肝纖維化模型大鼠，實驗結果顯示，治療組大鼠肝組織 PI3KmRNA 水平明顯下調，而模型組大鼠肝組織 PI3KmRNA 明顯上升。結果顯示，PI3K/PKB 信號轉導通路參與了肝纖維化的發生，而復方中藥肝復康對肝纖維化有明確的治療作用。楊莉等發現，軟肝化堅顆粒藥物能使 HSC 細胞 FAKmRNA 的表達明顯下降。而活化的 FAK 能激活 PI3K，是PI3K 信號通路的關鍵分子。結果提示，軟肝化堅顆?？赡芡ㄟ^PI3K/Akt 信號通路抑制 HSC-T6 細胞活化，發揮防治肝纖維化的作用。另有報道，扶正化瘀方可能通過阻斷 PI3K/Akt 信號通路，減少四氯化碳所引起的大鼠肝損傷，延緩纖維化進展，具有一定防治肝纖維化的作用。
4、 小 結
目前，研究中醫藥抗肝纖維化信號通路相關因子取得了較多的成果，但是不少研究局限于動物實驗階段，缺乏進一步臨床試驗的數據，這樣不利于發揮中醫藥的優勢防治肝纖維化的進展。我們應充分以傳統中醫理論為指導，利用中藥中特殊成分，結合現代的科學技術，著眼于肝纖維化的某個關鍵的階段或環節，兼顧其他階段的不同影響因素，綜合考慮聯合用藥達到防治肝纖維化的目標。
