肺氣虛證是中醫肺系疾病的常見癥候,是以肺功能減退為主要特征的全身多系統功能衰退綜合征,其發病率隨年齡的增加而增加。本證發展緩慢,多是漸進性、持續性,進而導致多系統、多臟器功能障礙,容易引起哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎,慢性阻塞性肺病 \\( chronic obstructive pulmonary diseases,COPD\\) 等呼吸道疾病,肺氣虛證臨床主要表現為: 咳喘無力、氣短喘促、易患感冒、面色淡白、神疲乏力、少氣懶言、舌淡苔白,脈弱。目前許多研究證實肺氣虛證與機體免疫功能下降有著密切聯系,本文就近年關于肺氣虛證免疫功能的相關研究綜述如下。

1、 文獻研究

肺氣虛,出自 《素問·方盛衰論篇》,又稱肺氣不足。中醫學認為,肺主氣,合皮毛,司呼吸,輸布精液于全身臟器,維持各臟腑的正常生理功能。其理論基礎與 《素問·經脈別論》中 “肺朝百脈,輸精于皮毛,毛脈合精,行氣于府,府精神明,留于四臟”的觀點相吻合。肺虛氣衰則治節之功受損,《理虛元鑒·卷上》云 “肺主皮毛,外行衛氣,氣薄而無以衛外,則六氣所感,怯弱難御,動輒受損”。

究其病因,肺氣虛證的成因為勞傷、久咳、暑熱及重病之后,損傷肺氣,或脾虛不能上升清氣于肺,而致肺氣虧少,功能活動減弱。如 《素問·通評虛實論》云: “氣虛者,肺虛也”,《諸病源候論·卷三十七》亦云: “氣病,是肺虛所為。肺主氣,五臟六腑皆稟氣于肺。憂思恐怒,居處飲食不節,傷動肺氣者,并成病”,而 《醫學心悟》則認為肺氣虛有因“脾虛不能生肺”而成者,現代中醫學認為肺氣虛多由寒溫不適,久咳傷氣,悲傷不已,勞逸不當所致。

其治療原則以補益肺氣為主,如 《醫學心悟》云“肺氣虛,則腠理不固,治宜解表兼補肺氣”。肺氣虛證的臨床表現為咳喘氣短,聲音低怯,自汗畏風,易感外邪,氣短乏力,面白神疲,舌淡苔白,脈弱等。如 《諸病源候論·卷三十七》云 “其肺氣虛,謂之不足,則短乏少氣?！庇秩? 《重訂通俗傷寒論·卷九》云 “肺氣虛,不能通調水道,致水溢外膜而成腫”。在治療方面,《諸病源候論》認為: “肺氣不足,則少氣不能報息,耳聾嗌干,是為肺氣之虛也,則宜補之?！薄夺t學心悟》根據肺氣虛證及其變證,明確指出其辨證論治與用藥遣方: 患虛損者,當就其真陰未槁之時而重養之,義庶乎其可矣; 治虛損者,當就其陰血未槁之時而早補之。治療時若肺虛咳喘則可用補肺湯或人參胡桃湯; 肺衛不足易感外邪可用玉屏風散; 合并肺陽虛者可用保元湯,脾肺俱虛則可用五味異功散、六君子等藥補土生肺,反掌收功,為至捷也。

2、 實驗研究

2. 1 免疫細胞研究 免疫細胞主要包括淋巴細胞、天然殺傷細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等,各類型免疫細胞的數量穩定性以及相互協同作用對于維持機體正常的免疫功能具有重要作用。國外研究證實: 肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病 \\( COPD\\) 存在巨噬細胞、中性粒細胞,樹突細胞,Th17/Treg 比例失衡的現象,說明巨噬細胞,中性粒細胞,樹突細胞,Th17,Treg 等免疫細胞參與了肺氣腫,COPD 的發生,免疫細胞數量變化的研究對于 COPD 等肺系疾病的具體發病機制研究具有重要意義。利用煙草煙霧煙熏 BALB/c小鼠 5 天后,檢測發現煙熏組小鼠支氣管肺泡灌洗液嗜中性粒細胞,肺組織嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞含量均顯著增加。另有研究證實,煙熏組小鼠肺泡灌洗液有大量中性粒細胞,巨噬細胞以及淋巴細胞募集,說明煙霧可以誘導機體募集大量巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等炎性細胞,促進炎性細胞浸潤,引起肺氣腫,慢性阻塞性肺病的發生。

張葵等利用煙、SO2定量熏吸并復合木瓜蛋白酶霧化吸入法,制造大鼠肺氣虛證穩定期 COPD 模型,支氣 管 肺 泡 灌 洗 液 \\( Bronchoalveolar lavage fluid,BALF\\) 細胞學檢查同樣發現模型組大鼠 BALF 白細胞數量顯著增加,其中巨噬細胞,淋巴細胞增加尤為顯著,由此推測肺氣虛證的發生與大量炎性細胞的浸潤相關,并伴隨著炎癥的發生。煙草煙霧刺激可導致小鼠肺組織樹突細胞數量顯著增加,且樹突細胞的激活依賴于 IL-1R1/IL-1α。楊宏新等研究 CD4+、CD8+在肺氣虛證大鼠肺和皮膚中的表達時發現,肺氣虛證大鼠肺臟和皮膚 CD8+細胞均升高,皮膚 CD4+細胞發生遷移,但數量沒有變化,肺 CD4+細胞數量沒有變化,提示其自身免疫功能下降?？梢?肺氣虛證患者存在不同類型免疫細胞比例失衡或免疫細胞新生、凋亡平衡紊亂的現象,致使機體免疫能力下降,進而引發哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎,COPD 等呼吸道疾病。

2. 2 細胞因子研究 免疫細胞因子含量的穩定對于維持機體正常的免疫功能不可或缺,其平衡的破壞是肺氣虛證發生的重要因素之一。錢琛等利用煙熏法復制 COPD 肺氣虛證大鼠模型并測定其血清 TNF-α、IL-6、IL-8 的水平,結果發現模型組血清 TNF-α、IL-6,IL-8 水平較正常組顯著升高,說明 TNF-α、IL-6、IL-8 作為重要的細胞因子,在肺氣虛證的發生中,引起細胞因子網絡失衡,從而造成大鼠的免疫調節紊亂,誘發或加重支氣管的炎性反應和肺組織的損傷。研究發現利用煙草煙霧煙熏大鼠可導致大鼠支氣管肺泡灌洗液中 IL-8 含量顯著增加,IL-17 含量顯著降低,因而推測 IL-8 含量升高及 IL-17 含量降低共同參與了 COPD 的發生。程惠娟等通過復制肺氣虛證大鼠模型研究 β 防御素在肺氣虛證大鼠發病中的作用,觀察發現模型組大鼠在感染后 3 天,肺部急性感染明顯,血清 β 防御素、肺勻漿 β2 防御素水平顯著升高; 感染 30,100 天時,大鼠肺部顯示慢性感染,血清 β 防御素和氣管灌洗液、肺勻漿 β2防御素水平顯著降低,因而認為β 防御素參與了肺氣虛證的發病過程,發病急性期參與炎癥反應,慢性期誘發或加重肺氣虛證。此外,有研究發現肺氣腫患者體內存在凋亡肺細胞大量堆積和血管內皮生長因子 \\( vascular endothelial growthfactor,VEGF\\) 水平及其受體 \\( VEGFR2,KDR / Flk-1\\) 表達降低的現象。 研究表明, 隨著小鼠體內VEGF 逐漸消耗,Rac1 被激活,巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力受到抑制,導致凋亡細胞累積進而發展成為肺氣腫,利用抗體封閉或藥物抑制 VEGF R1 活性也可達到類似效果,而 VEGF 高表達則可增強吞噬細胞對凋亡細胞的清除能力,由此推測 VEGF 可能通過與 VEGFR1 相互作用激活 Rac1,從而達到增強吞噬細胞對凋亡細胞的清除率,間接參與肺氣腫的發生。席斌等通過建立肺氣虛-變應性鼻炎病證復合動物模型研究發現,肺氣虛型變應性鼻炎豚鼠血清 IL-4 升高、IFN-γ 下降及 IFN-γ/IL-4 比值降低,表明 Thl/Th2 細胞因子網絡失衡在肺氣虛證及變應性鼻炎的發生中具有重要作用。黃穎等用煙霧誘導肺氣腫大鼠模型,檢測發現煙霧暴露組大鼠CD4+IL-21R+T 細胞比例顯著升高,將 IL-21 與從煙霧暴露組分離得到的肺單核細胞混合培養,其 Th1、Th17 細胞百分比顯著升高,由此認為 IL -21 可能通過誘導 CD4+T 細胞分化和促進 Th1、Th17 反應來促進肺氣腫的發生。肺氣虛型肺氣腫小鼠 Th17 細胞可通過 IL-21 增加 CD8+T 細胞的細胞毒性,而 IL -17可通過調節 CD8+T 及升高 IL - 1β、IL - 6、IL - 23、TGF-β 和 IFN-γ 水平來參與促進肺氣腫的發生,從而參與肺氣腫炎性反應的發生。

2. 3 免疫球蛋白分子研究 免疫球蛋白分子是機體重要的免疫活性物質,廣泛分布于血漿、體液及各組織器官中,參與機體的各種免疫應答反應。IgA、IgG、IgM 等免疫球蛋白具有有抵抗、抑制致病微生物在呼吸道粘附、增殖的作用,是呼吸道局部體液免疫的重要成分。楊牧祥等研究證實,肺氣虛證大鼠血清 IgG,IgM 含量均明顯低于正常對照組,提示肺氣虛證大鼠免疫功能出現明顯下降,推測 IgG,IgM 含量降低是促進肺氣虛證發生的重要因素之一。

張偉等通過檢測肺氣虛證大鼠腸組織中 sIgA 含量變化證實,肺氣虛證大鼠腸組織 sIgA 含量明顯降低,說明肺氣虛證大鼠免疫功能降低,這與呼吸系統、消化系統的感染性疾病、免疫疾病的發生密切相關。侯輝等慢性支氣管炎肺氣虛證患者支氣管-肺泡灌洗液中免疫球蛋白 IgA 含量明顯降低,且伴有嗜中性粒細胞和巨噬細胞比例顯著下降,淋巴細胞比例顯著升高等免疫功能下降的指標出現。李廷天通過測定比較 COPD、糖尿病 \\( diabetes mellitus,DM\\)和 COPD 合并 DM 模型大鼠肺泡灌洗液 \\( BALF\\) 中分 sIgA 含量同樣也證實: 與正常組比較,COPD 組的 sIgA 含量顯著下降,DM 組和 DM 合并 COPD 組的sIgA 含量顯著升高,說明 COPD 組模型組大鼠呼吸道黏膜防御功能下降。

2. 4 基因與蛋白質表達研究 基因是遺傳的物質基礎,其作為唯一能夠自主復制、永久存在的單位,其生理學功能及病理致病機制通過調控相關蛋白質的表達得以實現。肺氣虛證往往先出現相關基因及功能蛋白的表達異常,繼而引起該證的發生與發展。

李澤庚等通過復制肺氣虛證大鼠模型,4 周后對兩組動物進行電鏡觀察和免疫組化檢測,結果發現模型組大鼠肺組織細胞 \\( 包括肺泡 I 型細胞、肺泡Ⅱ型細胞及炎性細胞等\\) 凋亡明顯增加,Fas、FasL 蛋白在肺組織中的表達顯著上調,肺氣虛證模型大鼠 Fas、FasL蛋白表達與細胞凋亡增加呈平行關系,由此推斷 Fas、FasL 蛋白可能參與了肺氣虛的發病及肺組織細胞凋亡的調控。張葵等利用煙、SO2定量熏吸并復合木瓜蛋白酶霧化吸入法構建肺氣虛證 COPD 大鼠模型并觀察其氣道重構中支氣管肺組織 NF-κβ 和 MMP-9 的表達情況,結果發現模型組 NF-Кβ 活化和 MMP-9 蛋白在支氣管肺組織中高表達,小氣道管壁及平滑肌層均顯著增厚,由此推測 NF-Кβ 可能通過調控肺氣虛證COPD 支氣管肺組織中 MMPs 表達,直接影響其支氣管平滑肌增殖,從而參與肺氣虛證 COPD 氣道重構的病理過程。劉向國等等的研究也表明,肺氣虛證大鼠支氣管和肺組織中 MMP-2 和 MMP-9 的表達均顯著增多,活性顯著增強,由此認為 MMP-2 和 MMP-9對于肺氣腫的發生、發展以及炎癥的持續具有重要作用,是肺氣腫肺氣虛證發病的主要機制之一。張彩琴等利用小青龍湯研究 COPD 小鼠基因表達譜時發現,與 COPD 發展相關的基因有 56 條,其中 32 條屬于上調基因,24 條屬于下調基因,這些基因都與機體免疫應答反應、新陳代謝、細胞轉移、信號轉到以及基因調節相關。辛愛萍等研究發現香煙煙霧刺激可以增加大鼠 PDGF-B、PDGFRβ 蛋白和 mRNA 表達量,由此推測香煙煙霧可通過調節 PDGPDGF-B、PDGFRβ 的表達量,進而促進肺動脈高壓,導致COPD 的發生。胡國平等利用香煙煙霧煙熏大鼠14 周后,檢測發現肺組織谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基 \\( GCLC\\) 蛋白表達量顯著增加。有研究利用類似的方法研究證實香煙煙霧可通過MyD88/IRAK1 激活TLR4 信號通路,進而調節 MMP -1 的表達,香煙煙霧煙熏組家兔肺組織 TLR4 和 MMP-1 表達量顯著增加。

3、 臨床研究

臨床肺氣虛證患者多見,往往是諸多疾病的起始證候,失治或誤治將演變成肺脾氣虛、脾腎兩虛等證。臨床常常運用益氣固表、補脾益肺作用的湯藥進行治療,治療效果除了主觀癥狀改善外,常采用免疫蛋白及淋巴細胞亞群等體液免疫角度進行評價?？墉偟壤醚a肺湯治療肺氣虛患者 30 例,發現咳嗽、喘息、自汗、神疲、乏力、少氣懶言等癥狀改善更為明顯,且感冒次數也明顯減少,說明益肺湯治療肺氣虛患者療效好。陳志斌等利用補肺Ⅰ號方治療 60 例 COPD 肺氣虛證患者,結果發現與治療前相比,補肺Ⅰ號方能顯著增加 COPD 肺氣虛證患者的 CD3+、CD4+的免疫應答,減少增高的CD8+,從而提高患者機體免疫力。馬硯濤等利用玉屏風散治療 33 例穩定期 COPD 肺氣虛證患者,結果發現玉屏風散治療組與對照組對 COPD 肺氣虛證患者總有效率分別為 78. 79%、53. 13%。與對照組相比,玉屏風散能顯著提高血清 IgA、IgG、IgM 的含量,增強機體體液免疫功能。廖亞玲等利用玉屏風散配合常規療法治療 30 例穩定期 COPD 患者,結果同樣證實玉屏風能顯著提高血清 IgA、IgG、IgM 的含量,進而提高機體免疫力。李大軍等通過對治療組加用加味玉屏風散輔助治療 COPD 患者,結果發現治療組總有效率顯著高于對照組,肺通氣功能改善也更為顯著,說明玉屏風散對于治療 COPD 卻有良好效果,與傳統藥方聯合用藥治療肺虛疾病能夠取得更加好的治療效果。陳斯寧等采用利金方和氨茶堿分別治療 40 例 COPD 穩定期肺氣虛證患者并比較兩組治療前后細胞免疫和體液免疫指標的變化,結果顯示利金方治療后 CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+及 IgA、IgG、IgM 水平均較治療前升高,提示利金方可顯著提高 COPD 穩定期肺氣虛證患者細胞免疫和體液免疫功能,增強 COPD 穩定期肺氣虛證患者的免疫力。潘紅斌等利用補肺固本湯治療 55 例COPD 肺氣虛證甲狀腺功能低下患者,結果顯示治療組總有效率 87. 27%,對照組總有效率 50. 98%,兩組總有效率差異有顯著性,且與對照組相比較,治療組治療前后血清 T3、T4均出現明顯升高,說明補肺固本湯可通過增強甲狀腺功能,增強機體免疫力,對于治療肺氣虛疾病有良好療效。

4、 結 語

綜上所述,肺氣虛證作為中醫臨床常見的證候,主要源于肺氣虛損、衛陽不固,以肺氣虧少,功能活動減弱為病理特征,以咳喘氣短,聲音低怯,自汗畏風,易感外邪,氣短乏力,面白神疲,舌淡苔白,脈弱等為主要臨床癥狀。近年對肺氣虛證的研究,研究者從不同的角度對肺氣虛證的本質并進行了諸多研究,也取得了可喜研究成果,這為探究肺氣虛證本質客觀指標的定量研究奠定了基礎。然而,由于肺氣虛證發生機制尚不十分明確,臨床癥狀表現極其復雜,病理生理及生化等微觀檢測指標又缺乏特異性,因此對于肺氣虛證的基礎研究很少有突破性成果,這些都是目前研究肺氣虛證所面臨的嚴峻問題。因此,今后對于肺氣虛的研究應該在繼承前人研究的基礎上,強調對證要有真正深入的理解。

同時,要與實驗動物學、現代免疫學及分子生物學等學科相結合,突破傳統思維,既要對與肺氣虛證發生的相關分子、蛋白及基因進行深入微觀研究,又要從基因組學、蛋白組學、代謝組學及免疫功能等進行宏觀闡釋。建立統一的診斷與治療標準,系統解釋肺氣虛證的本質,從而推動肺氣虛證的基礎研究、臨床研究和新藥開發等工作,為中醫臨床有效治療肺氣虛證提供幫助。

參考文獻:
[1] 李澤庚. 肺氣虛證研究的現狀與對策 [J]. 浙江中西醫結合雜志,2003,13 \\( 9\\) : 555 ~556.