【摘要】目的 探討抗精神病藥物的暴露與靜脈血栓栓塞癥及肺栓塞發生風險的關系，為有抗精神病藥物暴露者預防靜脈血栓栓塞癥及肺栓塞的發生提供循證醫學證據。 方法 計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、VIP和 Elsevier 數據庫，搜集抗精神病藥物暴露與靜脈血栓栓塞癥及肺栓塞風險相關性的病例-對照和隊列研究，檢索時限為從各數據庫建庫至 2016 年 7 月。由 2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。 結果 納入 19 篇文獻。Meta 分析結果顯示：有抗精神病藥物暴露史的患者靜脈血栓栓塞癥發生風險高于無暴露者[OR=1.50,95%CI（1.30,1.74），P<0.001],暴露于低效價[OR=2.28,95%CI（1.02,5.10），P=0.045]和高效價[OR=1.68,95%CI（1.37,2.05），P<0.001]的第一代抗精神病藥物及第二代抗精神病藥物[OR=1.74,95%CI（1.24,2.44），P=0.001]均會增加靜脈血栓栓塞癥發生的風險?？咕癫∷幬锉┞稌黾臃嗡ㄈ陌l生風險[OR=3.69,95%CI（1.23,11.07），P=0.02],其中，第一代抗精神病藥物暴露明顯增加肺栓塞的發生風險[OR=2.54,95%CI（1.22,5.32），P=0.013],而第二代抗精神病藥物的暴露未發現會增加肺栓塞的風險。 結論 不管是低效價、高效價的第一代抗精神病藥物，還是第二代抗精神病藥物均會導致靜脈血栓栓塞癥的發生風險增加。同時，第一代抗精神病藥物的暴露還會增加肺栓塞的發生風險。因此，服用抗精神病藥物時應注意監測靜脈血栓栓塞癥及肺栓塞的發生。
【關鍵詞】抗精神病藥物；靜脈血栓栓塞癥；肺栓塞；Meta 分析。
抗精神病藥物（antipsychotic drugs,APs）已被廣泛用于治療精神分裂癥及其他如分裂樣精神障礙等精神疾病，隨著藥物的廣泛應用，藥物的不良反應一直被人們所關注，常見的不良反應包括體重增加、血糖增高、肺炎、QT 間期延長等[1,2].靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是一種影響著每年 0.05%~0.1% 成年人的嚴重疾病。它可并發肺栓塞，據估計，肺栓塞（pulmonary embolism,PE）是每年 0.95‰ 患者發病率和死亡率的主要原因[3,4].PE 是心臟病和中風后的第三種最常見的心血管疾病死亡因素[5].早在二十世紀五十年代就有個案報道及觀察性研究發現抗精神病藥物可能是VTE 的危險因素[6-9].1997 年，Walker 等[10]通過一項回顧性隊列研究報道了使用氯氮平會顯著增加致死性PE的風險。H?gg 等[11]報道了在 1989~2000 年呈報給瑞典嚴重不良反應委員會的與使用氯氮平相關的 12 例 VTE.國內的王建秋等[12]、劉人申等[13]也有服用氯氮平后出現 PE 的報道。2010 年 Zhang等[14]對 7 篇病例-對照研究進行了 Meta 分析，結果顯示，低效價抗精神病藥物的暴露使 VTE 風險明顯增加。2014 年 Barbui 等[15]對 14 篇研究進行了Meta 分析，結果顯示抗精神病藥物暴露與 VTE 的發生風險相關，而與 PE 發生風險的相關性無統計學意義。目前，抗精神病藥物是否為 VTE 及 PE 的危險因素仍然不明確，是否所有的抗精神病藥物都有著相同的風險存在一定的爭議。
本研究旨在進一步探討抗精神病藥物的暴露是否增加VTE及PE發生的風險，并確定其風險與低效價、高效價第一代及第二代抗精神病藥物的關系。
1 資料與方法。
1.1 納入與排除標準。
1.1.1 研究類型 病例-對照研究及隊列研究。
1.1.2 研究對象 經臨床或尸檢確診為 VTE、PE 的患者。
1.1.3 暴露因素 暴露因素為抗精神病藥物，目前暴露與未暴露或既往暴露比較。
1.1.4 結局指標 VTE 及 PE 的發生風險。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 不能提供可供分析的相關數據。
1.2 檢索策略。
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、VIP 和 Elsevier 數據庫，搜集抗精神病藥物暴露與VTE 及 PE 風險相關性的病例-對照和隊列研究，檢索時限為從各數據庫建庫至 2016 年 7 月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為抗精神病藥物、靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞；英文檢索詞為 antipsychotic drug、antipsychotics、venousthromboembolism、pulmonary embolism.以PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1.
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價。
由 2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，如遇不一致，由第三位研究者裁定。資料提取內容主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、暴露因素、校正因素、結局、效應值及 95%CI.采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，滿分為 9顆星，5 顆星以上為質量較好。
1.4 統計學方法。
1.4.1 數據分析 應用 Stata12.0 軟件進行統計分析，當結局事件在人群中比較罕見時，通?？梢院雎?OR、RR 的區別[16],因此本研究采用比值比（OR）為效應指標，并計算其 95% 可信區間（CI）。Meta分析的檢驗水準設為 α=0.05.
1.4.2 異質性檢驗 采用 Q 檢驗和 I2值分析納入研究結果間的異質性，根據 Higgins 等[17]的研究，若P>0.1,I2<50%,則認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型進行合并。
1.4.3 發表偏倚 采用 Stata12.0軟件進行 Begg秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，判斷是否存在發表偏倚。
【關鍵詞】抗精神病藥物；靜脈血栓栓塞癥；肺栓塞；Meta 分析。
抗精神病藥物（antipsychotic drugs,APs）已被廣泛用于治療精神分裂癥及其他如分裂樣精神障礙等精神疾病，隨著藥物的廣泛應用，藥物的不良反應一直被人們所關注，常見的不良反應包括體重增加、血糖增高、肺炎、QT 間期延長等[1,2].靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是一種影響著每年 0.05%~0.1% 成年人的嚴重疾病。它可并發肺栓塞，據估計，肺栓塞（pulmonary embolism,PE）是每年 0.95‰ 患者發病率和死亡率的主要原因[3,4].PE 是心臟病和中風后的第三種最常見的心血管疾病死亡因素[5].早在二十世紀五十年代就有個案報道及觀察性研究發現抗精神病藥物可能是VTE 的危險因素[6-9].1997 年，Walker 等[10]通過一項回顧性隊列研究報道了使用氯氮平會顯著增加致死性PE的風險。H?gg 等[11]報道了在 1989~2000 年呈報給瑞典嚴重不良反應委員會的與使用氯氮平相關的 12 例 VTE.國內的王建秋等[12]、劉人申等[13]也有服用氯氮平后出現 PE 的報道。2010 年 Zhang等[14]對 7 篇病例-對照研究進行了 Meta 分析，結果顯示，低效價抗精神病藥物的暴露使 VTE 風險明顯增加。2014 年 Barbui 等[15]對 14 篇研究進行了Meta 分析，結果顯示抗精神病藥物暴露與 VTE 的發生風險相關，而與 PE 發生風險的相關性無統計學意義。目前，抗精神病藥物是否為 VTE 及 PE 的危險因素仍然不明確，是否所有的抗精神病藥物都有著相同的風險存在一定的爭議。
本研究旨在進一步探討抗精神病藥物的暴露是否增加VTE及PE發生的風險，并確定其風險與低效價、高效價第一代及第二代抗精神病藥物的關系。
1 資料與方法。
1.1 納入與排除標準。
1.1.1 研究類型 病例-對照研究及隊列研究。
1.1.2 研究對象 經臨床或尸檢確診為 VTE、PE 的患者。
1.1.3 暴露因素 暴露因素為抗精神病藥物，目前暴露與未暴露或既往暴露比較。
1.1.4 結局指標 VTE 及 PE 的發生風險。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 會議摘要；④ 不能提供可供分析的相關數據。
1.2 檢索策略。
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI、VIP 和 Elsevier 數據庫，搜集抗精神病藥物暴露與VTE 及 PE 風險相關性的病例-對照和隊列研究，檢索時限為從各數據庫建庫至 2016 年 7 月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為抗精神病藥物、靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞；英文檢索詞為 antipsychotic drug、antipsychotics、venousthromboembolism、pulmonary embolism.以PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1.
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價。
由 2 名研究員獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險，如遇不一致，由第三位研究者裁定。資料提取內容主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、暴露因素、校正因素、結局、效應值及 95%CI.采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險，滿分為 9顆星，5 顆星以上為質量較好。
1.4 統計學方法。
1.4.1 數據分析 應用 Stata12.0 軟件進行統計分析，當結局事件在人群中比較罕見時，通?？梢院雎?OR、RR 的區別[16],因此本研究采用比值比（OR）為效應指標，并計算其 95% 可信區間（CI）。Meta分析的檢驗水準設為 α=0.05.
1.4.2 異質性檢驗 采用 Q 檢驗和 I2值分析納入研究結果間的異質性，根據 Higgins 等[17]的研究，若P>0.1,I2<50%,則認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型進行合并。
1.4.3 發表偏倚 采用 Stata12.0軟件進行 Begg秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，判斷是否存在發表偏倚。
