近年研究結果表明系統性炎癥（Systemic In-flammation） 可能參與了呼吸睡眠暫停（OSA） 的發病機制，是呼吸睡眠暫停人群心血管病高發的重要原因之一[1].1997 年 Vgontzas 等[2]首先報道 OSA 患者的 IL-6 水平明顯升高，并與體質指數相關。隨后的許多研究均提示 OSA 患者血清的炎性因子水平是升高的[3].由于引發炎癥的因素可能來源于性別、年齡、肥胖、糖尿病等慢性疾病、其他感染性疾病及吸煙、飲酒、高脂飲食等生活模式等，在多數臨床研究的設計中這些因素相互重疊干擾，難以嚴格控制，導致研究結果并不相一致[3-5].本研究旨在通過病例對照研究，并盡可能規避影響炎癥水平常見的因素，探討夜間低血氧對高血壓患者系統性炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 連續納入 2013 年 4 -12 月在新疆維吾爾自治區人民醫院高血壓科住院并行多導睡眠呼吸監測的 140 例中年男性患者，年齡 30 ~ 60 歲。排除標準： （1） 急、慢性感染性疾??； （2） 有糖尿病、甲狀腺功能異常病史或已經診斷的患者； （3） 嚴重的心、腦、肝、腎臟疾??； （4） 2 個月內使用過抗生素、糖皮質激素、阿司匹林等抗炎藥物； （5） 服用鎮靜藥者； （6） 酗酒及毒品濫用史； （7） 其他已確診的結締組織疾??； （8） 診斷為中樞性睡眠呼吸暫停的患者；（9） 總睡眠時間<300 min.110 例（78. 6%） 被診斷為 OSA,其中輕度 OSA37 例（26. 4%） ,中度 OSA 39例（27. 8%） ,重度 OSA34 例（24. 4%） ,平均年齡（44. 60±7. 65） 歲，體質指數（27. 77±3. 05） kg/m2,以呼吸暫停低通氣指數（AHI） 15 次/h 分為無和輕度 OSA 組 （n =67） 和中重度 OSA 組 （n =73） .參與研究前所有患者簽署知情同意書后，報經倫理委員會批準。

1. 2 方法 對入選對象完成人體指標測量和調取病案信息，行 PSG,次日清晨（正常飲食且禁食>10 h后） 采集空腹靜脈血，1 份標本在本院中心實驗室采用 Olympus AU2700 全自動生化分析儀測定血糖（FPG） 、糖化血紅蛋白 （HbA1C） 、高敏 C-反應蛋白（Hs-CRP） 、丙氨酸氨基轉氨酶（ALT） 、天冬氨酸氨基轉氨酶（AST） 、γ-谷氨酰轉氨酶（γ-GT） 等生化指標。另 1 份血標本于 1 h 內，在 4℃ 低溫離心機（3000 r / min） 離心 10 min 后收集血清，-20℃ 儲存備用。血清室溫下放置 1 h 解凍，采用間接酶聯免疫吸附（ELISA） 法測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 、白介素-6（IL-6） 、白介素-1β（IL-1β） ,試劑盒購于中國武漢基因美生物科技有限公司（Colorful Gene Bio-logical Technology Co. ,LTD,Wuhan,China） ,操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1. 3 睡眠監測 采用澳大利亞 Compumedics 公司生產的 44 道睡眠監測儀完成 1 夜 7 h 以上的睡眠監測。軟件為 Profusion PSG 睡眠分析軟件，監測項目包括腦電圖、頜下肌電圖、眼動電圖、鼻口氣流、胸腹運動、血氧飽和度、心電圖、腿動、體位，監測完畢平臥 20 min 后專人測坐位右臂肱動脈血壓 2 次，取平均值作為診室血壓。數據自動存儲，人工手動評分，微機回放打印結果。根據監測結果計算呼吸暫停低通氣指數（AHI） 、夜間平均及最低血氧飽和度（LSaO2） 、氧減指數（ODI3（血氧飽和度<3%的次數/h） 、ODI4（血氧飽和度<4% 的次數/h） ） 及嗜睡量表得分（ESS） .

1. 4 診斷標準1. 4. 1 高血壓診斷標準 參照"中國高血壓防治指南 2010"[6]: 收縮壓（SBP） ≥140 mmHg 和/或舒張壓（DBP） ≥90 mmHg 或已服用降壓藥物的患者。

1. 4. 2 OSA 診斷標準 參照中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組2011 年制定的"阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南"[7].睡眠呼吸暫停低通氣程度： 正常為 AHI<5 次/h,輕度為 5 次/h≤AHI<15 次/h,中度為 15 次/h≤AHI<30 次/h,重度為 AHI≥30 次/h; 低血氧程度： 正常為 LSaO2≥90% ,輕度為 85% ≤LSaO2<90% 次 / h,中度為 80%≤LSaO2<85% ,重度為 LSaO2<80% .

1. 4. 3 肥胖診斷標準 參照《中國成人超重和肥胖預防控制指南》[8]: 正常為 18. 5 kg/m2≤BMI<24kg / m2,超重為 24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2,肥胖為BMI≥28 kg / m2.

1. 5 統計學處理 采用 SPSS 17. 0 版軟件包進行統計學分析。計量資料以均數±標準差 （-x ± s） 或中位數（四分位數間距） 表示，正態分布的連續性變量組間比較采用 t 檢驗，否則采用非參數檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用 χ2檢驗。

采用 Person 相關分析低氧相關參數和炎癥因子的相關系數。多元線性回歸模型分析 OSA 合并高血壓患者炎癥水平的相關因素，P <0. 05 為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 無和輕度 OSA 組與中重度 OSA 組基線資料比較 無和輕度 OSA 組（AHI<15 次/h） 與中重度OSA 組 （AHI ≥ 15 次 / h ） BMI、腹圍、頸圍、AHI、LSaO2、ODI3、ODI4比較差異均有統計學意義 （P <0. 01 ~ 0. 05） ,IL-1β 升高，但差異無統計學意義，其余指標差異無統計學意義，見表 1.

【1】

2. 2 非肥胖組和肥胖組患者不同程度的 OSA 組炎癥因子水平的比較 在肥胖組中，無和輕度 OSA 組各炎癥因子水平與中重度 OSA 組間沒有明顯差異；但在非肥胖組中，無和輕度 OSA 組 IL-1β 與中重度OSA 組比較差異有統計學意義 （P = 0. 025） ,見表2、3.

2. 3 高血壓合并 OSA 患者 IL-1β 和低氧參數的線性回歸模型 以血清 IL-1β 水平為因變量，以 BMI、年齡為混雜因素分別將 AHI、LSaO2、ODI3、ODI4引入方程，構建 4 個多元線性回歸模型（模型 1 ~4） 進行分析（進入法） .在校正 BMI 和年齡后，AHI、LSaO2和 ODI3仍與 IL-1β 存在聯系，差異無統計學意義，見表 4.

3 討論

本研究發現在總體人群中，中重度 OSA 和無和輕度 OSA 患者的炎癥指標差異無統計學意義。但在非肥胖組（BMI<28 kg/m2） 患者中，中重度 OSA血清組 IL-1β 的水平要高于無和輕度 OSA 組的患者。在校正 BMI、年齡后，AHI、LSaO2、ODI3與血清IL-1β 的水平仍存在聯系。同時無論在總體人群或是肥胖和非肥胖的患者中血清 TNF-α、IL-6、Hs-CRP水平均無明顯變化。

Aihara 等[9]研究結果提示間歇性低氧會引發血清 IL-1β 的水平升高，但這種影響可能被肥胖所掩蓋。雖然缺氧可以通過缺氧誘導因子（hypoxia-in-ducible transcription factor,HIF） 調節核轉錄因子-κB（NF-κB） 直接調控下游炎性因子的表達，但由于脂肪組織與多數炎癥因子的產生存在密切的聯系，而且肥胖是 OSA 最重要的危險因素（本組研究對象的平均 BMI 達到了 27. 77 kg/m2） .因此，肥胖因素在研究 OSA 患者的炎癥情況中總是扮演了重要的角色。一方面，脂肪組織會分泌大量的脂肪炎性因子包括 IL-1β、IL-6、TNF-α 等。由于相對于低氧誘導的炎癥因子的產生，通過脂肪組織產生的各炎癥因子可能占較大的優勢，因此沒有發現肥胖的人群中 OSA 與 IL-1β 的聯系。Arnardottir 等[3]

回顧了相關文獻，發現大多數研究的對照組的體質指數均小于 OSAS 組，而且只有在肥胖的人群中這些炎性因子才與 OSA 相關，反之則沒有這種現象，因此認為肥胖是 OSA 誘發系統性炎癥的重要因素。本研究結果與前述研究并不完全一致，在非肥胖人群中 IL-1β 水平隨著 OSA 程度的加重而升高，即便在校正BMI 和年齡后，主要的低氧指標 AHI、LSaO2、ODI3仍與 IL-1β 存在聯系。實際上，在 OSA 人群中炎癥的來源除了考慮缺氧和脂肪組織的同時，脂肪組織與低氧對不同的炎性因子水平的影響可能是有差異的，而且不同的人群中脂肪組織對低氧的反應不同，這可能是造成不同研究結果的重要原因之一。低氧刺激會引發皮下和內臟脂肪組織的重構，釋放大量的脂肪因子，引起高炎癥狀態，去除這些脂肪組織后，高炎癥狀態可以得到緩解[10].另一方面，發現一些炎癥狀態可能是導致 OSA 的重要原因，炎癥導致 OSA 的機制仍不確切。但邵亮等[11]研究發現一些使用抗炎藥物者的 OSA 檢出率明顯低于對照組。IL-1β 可能參與 OSA 的發病機制。本課題組前期的研究發現在 OSA 人群中存在 IL-1β 的部分位點（rs1143633） 的變異，并與 OSA 嚴重程度存在聯系[12-13].另外，有研究顯示 IL-1β 參與調節夜間睡眠結構，血清 IL-1β 水平的改變可能會導致睡眠結構的紊亂，如睡眠 I、II 期的延長及睡眠 III、IV 期的相對縮短。而不同的睡眠時相對上氣道功能的影響也不同，例如在非快速動眼期（NREM） 期，咽部對刺激的反應性有所降低，進入快速動眼期（REM） 和睡眠 I、II 期反應性進一步降低，夜間睡眠時呼吸事件的發生頻次增加[14-15].

總之，本研究發現非肥胖人群 OSA 與 IL-1β 存在聯系，而且這種聯系可能會受到脂肪組織的影響。

雖然本研究對人群的混雜因素進行了相對嚴格的控制，但由于此為基于橫斷面的研究結果，仍然無法確定二者之間的因果關系，因此進一步觀察對 OSA 進行干預后（如持續呼氣末正壓通氣） 的炎癥因子水平的變化是有必要的。