食欲素（Orexin）神經元可調解睡眠及覺醒，昏睡癥及睡眠調節中都涉及食欲素神經元的活動，中樞去甲腎上腺神經元也參與睡眠-覺醒的控制。Kayama和Koyama發現，去甲腎上腺素能神經元在清醒時特別活躍，并且投射于大腦高級位置。視交叉前腹外側核是調節睡眠的重要區域，去甲腎上腺素抑制視交叉前腹外側核促睡眠神經元的活性。

全麻和睡眠神經環路有關聯，食欲素神經元也可能影響全麻。事實上，已有報導巴比妥類、苯二氮卓類及氯胺酮分別抑制食欲素-A（orexin-A，ORX-A）誘發的去甲腎上腺素釋放，腦室內注射ORX-A顯著降低巴比妥和氯胺酮麻醉時間，ORX-A效應能被食欲素受體拮抗劑SB-334867 所拮抗。

既往研究表明：腦去甲腎上腺素能神經元活動也和全身麻醉機制相關。用 6-羥基多巴胺耗竭腦去甲腎上腺素可以延長全麻時間。此外，α2受體激動劑可樂定增加巴比妥及異丙酚麻醉時間，α2受體拮抗劑育亨賓減少巴比妥及異丙酚麻醉時間。由此表明腦去甲腎上腺素能神經元活性對全麻有協同作用。食欲素神經元及去甲腎上腺素能神經元在全麻中起到非常重要的作用。而本實驗主要研究全麻是否會引起血漿中ORX-A和去甲腎上腺素濃度發生變化。

1、 資料與方法

1.1 一般資料 30 例ASAI～II級擇期外科手術患者，采用全身麻醉，麻醉時間大于 2 h者入選。術前用藥采用安定10 mg，阿托品 0.5 mg術前 30 min肌注。麻醉誘導采用丙泊酚 1～1.5 mg/kg，瑞芬太尼 2 μg/kg，肌松藥采用維庫溴銨 0.1 mg/kg靜注，氣管插管。持續輸注丙泊酚 5～10 mg/\\(kg·h\\)及瑞芬太尼 2 μg/\\(kg·h\\)維持麻醉，間斷靜注維庫溴銨維持肌松，調整丙泊酚輸注量使雙頻譜腦電指數（bispectralindex，BIS）值維持在 40～50。潮氣量 8～10 mL/kg，呼吸頻率 12～15 次/min，使呼氣末二氧化碳分壓（PEtCO2）保持在30～40 mmHg。

1.2 方法 分別于誘導前、誘導后 1 h、誘導后 2 h及拔管后15 min通過橈動脈采血 5 mL，以 3000 r/min速率離心 10 min，將分離出的血漿儲存在-70℃冰箱內。最后測定血漿中ORX-A、丙泊酚及兒茶酚胺濃度。采用液相色譜法測定血漿中丙泊酚及兒茶酚胺濃度，用酶聯免疫法測定血漿中ORX-A濃度。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 11.0 統計學軟件進行處理，正態計量資料采用“x±s”表示，組內比較采用方差分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2、 結果

手術時間及麻醉時間分別為（128.2±9.1）min及172.7±8.4）min。麻醉期間血漿ORX-A無明顯變化，而在拔管后 15 min后明顯增加。同樣，麻醉期間血漿去甲腎上腺素濃度無明顯變化，而在拔管后 15 min后顯著增加。與麻醉前比較，血漿腎上腺素濃度在麻醉期間及麻醉后無顯著變化。血漿ORX-A濃度與血漿去甲腎上腺素濃度有明顯的相關性（P＜0.05），血漿中丙泊酚濃度與血漿中ORX-A濃度也明顯相關聯（P＜0.05）,與血漿中去甲腎上腺素濃度顯著相關（P＜0.01）。BIS值隨丙泊酚濃度增加而降低（P＜0.01），而隨ORX-A濃度及去甲腎上腺素濃度增加而升高（P＜0.05）和（P＜0.01）。血糖濃度在麻醉前\\(113±6\\)mg/dL及拔管后 15 min\\(121±7\\)mg/dL無明顯改變。

3、 討論

以往實驗表明，ORX-A明顯減少巴比妥及氯胺酮麻醉的時間。除此之外，在清醒及快動眼睡眠時下丘腦釋放ORX-A較非快動眼睡眠時顯著增多。而且，患有昏睡病患者血漿及腦脊液中ORX-AS濃度低于正常人。之前，我們認為全麻會影響血漿中ORX-A濃度，但本實驗證實，全麻期間血漿中ORX-A無變化。Kiyashchenko團隊在其實驗中得出：清醒狀況下，靜息狀態腦脊液中ORX-A僅為活動狀態下 2/3。因此，本實驗中術前應用苯二氮卓類藥物可致患者進入鎮靜狀態，從而在麻醉誘導前使血漿中ORX-A降低。而全麻中丙泊酚及芬太尼也可以使血漿中ORX-A發生改變，但這種改變不如腦脊液中ORX-A變化明顯。

本實驗中血漿ORX-A在拔管后 15 min后明顯增加。在下丘腦后部也存在食欲素神經元，當下丘腦后部細胞受刺激后會產生食欲素，從而維持機體覺醒狀態。Kelz等發現，Orxin神經元不僅對麻醉開始階段有影響，對麻醉的恢復階段同樣存在影響。他們通過正常野生大鼠與破壞食欲素神經元受體大鼠（大鼠表現為昏睡癥）比較發現，二者在麻醉誘導時間及異氟醚、七氟醚達到合適最低肺泡有效濃度（minimum Alveolar Concentration，MAC）時間無明顯差異，但破壞食欲素神經元受體大鼠組進入麻醉持續時間明顯延長。這也在對照組及使用食欲素神經元受體拮抗劑組中得到證實。Dong等報道稱,在同樣麻醉誘導下，顯微注射ORX-A及其受體拮抗劑能分別縮短及延長七氟醚麻醉時間。因此，麻醉維持期ORX-A可發生改變。

很多其他因素如應激及代謝狀況改變等情況可以改變血漿中食欲素水平，食欲素受下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節。已經有實驗證實，促皮質激素釋放因子能夠促進食欲素的釋放。然而，ORX-A不能誘發腎上腺釋放兒茶酚胺，但可以促進兒茶酚胺的合成。我們發現血漿中兒茶酚胺與平均動脈壓及心率變化顯著相關，而血漿中ORX-A與血流動力學變化沒有相關性。由此可見，下丘腦-垂體-腎上腺軸激活導致血漿中ORX-A增加并不明顯。本研究中，血漿腎上腺素在拔管后 15 min時沒有增加，可能是下丘腦-垂體-腎上腺軸還未激活。此外，BIS值與血漿中去甲腎上腺素及ORX-A有顯著相關性，而這些激素的水平可以反映出患者在無應激狀況下的意識的情況。血糖狀況也影響食欲素的釋放。低血糖可以刺激食欲素神經元導致胰腺釋放食欲素。反之，高血糖會抑制ORX-A釋放。我們監測了麻醉前及拔管后15 min患者血糖，進入恢復室 15 min后血糖（121±7 mg/dl）較麻醉前血糖（113±6 mg/dl）僅輕度增加。因此，血糖變化對血漿中ORX-A無顯著影響。

去甲腎上腺是中樞神經系統（Central Nervous System，CNS）的主要的神經遞質。眾所周知，中樞神經去甲腎上腺素能神經元參與機體睡眠-覺醒控制、疼痛、自主神經功能活動，食欲素也參與此類活動。本實驗中，全麻過程中血漿去甲腎上腺素及血漿中ORX-A都沒有明顯變化。因此，血漿中去甲腎上腺素改變是在拔管后 15 min而不是在麻醉過程中。

血漿中ORX-A及去甲腎上腺素與血漿中丙泊酚濃度呈負相關。丙泊酚，通過激活GABA受體抑制覺醒，導致患者進入非動眼睡眠狀態。增加腦內去甲腎上腺素或食欲素可以減少揮發性麻醉藥、丙泊酚及巴比妥類藥物麻醉時間。

雖然，通過臨床手段不容易測定血漿中ORX-A是來自于中樞神經系統還是胃腸道等外周組織，但是我們相信本實驗中血漿中ORX-A改變至少可以反映中樞神經系統食欲素神經元的活動狀況?；加谢杷Y的患者無論是血漿中還是腦脊液中ORX-A濃度都比正常人低。此外，血漿中ORX-A與患有嚴重睡眠呼吸暫停綜合癥患者喚醒指數相關聯，持續氣道正壓通氣可以改善此類患者喚醒指數。雖然ORX-A不僅在下丘腦中存在，而且也存在于胃腸道、胰腺等外周組織，但是ORX-A在外周組織的表達與下丘腦相比非常少，甚至可以忽略不計。血糖影響ORX-A釋放也是通過外周組織和下丘腦兩個途徑，但只要還是影響下丘腦途徑。因此，低血糖引起的血漿中ORX-A釋放增加也只要是來自于下丘腦。由此可見，血漿中ORX-A主要反映了中樞神經系統，如下丘腦釋放ORX-A，然后通過血腦屏障來到外周。本研究中，患者拔管后 15 min血漿去甲腎上腺素增加也是因為神經系統釋放而引起的，而血漿中腎上腺素沒有明顯改變。

由此可以說明此類激素的增加不是來自于腎上腺。

綜上所述，血漿中ORX-A和去甲腎上腺素在丙泊酚-芬太尼全麻拔管后 15 min明顯增加。