重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是一種神經肌肉接頭傳遞障礙疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀有波動為主要臨床特點。近年來老年MG的發病率逐年增加，新發現的一些抗體（anti-MusK和anti-LRP4）能診斷原抗體檢測難以診斷的MG,新的電生理診斷方法（單纖維肌電圖和雙神經刺激試驗）能發現常規肌電圖不能發現的神經肌肉接頭處突觸傳遞障礙，新涌現的治療藥物（單抗隆抗體和粒白細胞集落刺激因子）會給MG的治療帶來新的希望。本文對近年來的MG診斷與治療進展進行了綜述。

1概述

MG是一種獲得性自身免疫性疾病，學者們過去一直認為MG由神經肌肉突觸后膜的乙酰膽堿受體（AchR）病變所致，中青年女性多見，50歲以后很少發病。近來發現除突觸膜后AchR的病變外，突觸前膜受體、位于肌質網終末池的鈣離子通道的蘭尼堿受體等病變均可引起肌無力。

老年人群的MG發病率在逐漸增加，這一趨勢在加拿大、意大利、日本等國家均有報道[1-3],在英國哥倫比亞，初查AchR抗體陽性的老年患者（65歲以上）的病例數從1984-1988年 的21.4/年/百 萬 人 增 加 到2004-2008年 的52.9/年/百萬人[1].根據分類的依據的不同，MG可分為以下幾種類型：根據癥狀所在部位可分為眼肌型（病變始終局限在眼外?。?，球型（病變在后組顱神經支配的肌肉）和全身型（全身骨骼肌均受累）；根據抗體的特異性可分為抗乙酰膽堿受體抗體（anti-AchR）陽性型，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體（anti-MusK）陽性型，抗低密度脂蛋白受體相關蛋白抗體（anti-LRP4）陽性型和血清反應陰性型MG（seroneg-ative myasthenia gravis,SNMG）；根據發病年齡可分為兒童型（兒童期發?。?，早發型（50歲之前發?。┖屯戆l型（50歲以后發?。?；根據胸腺組織的病理學分可為胸腺炎型，胸腺瘤型，胸腺萎縮型或正常型。

2輔助檢查

2.1抗體檢測

血清抗體檢測對MG診斷有重要的參考價值，但抗體滴度與病情嚴重程度沒有明顯相關性。80%以上MG患者的血清中anti-AchR抗體滴度明顯增高，尤其是伴胸腺瘤的MG;眼肌型MG和老年人MG的anti-AchR抗體滴度增高不明顯。

50%的眼肌型MG和10%-15%的全身型MG血清anti-AchR抗體陰性，這并不表明這部分患者體內不存在anti-AchR抗 體，而 是 由 于 這 部 分 患 者 體 內anti-AchR抗體與受體的親和力低，在標準溶液相檢測不到[4].

為提高anti-AchR抗體檢測的靈敏度，英國的一個研究小組在人的胚胎腎細胞中，用聚合蛋白（一種被稱為締結蛋白的物質）表達重組的乙酰膽堿受體亞單位，然后通過免疫熒光可發現抗體和細胞表面的成簇的乙酰膽堿受體結合，在2/3的用常規方法檢測anti-AchR抗體為陰性的MG患者中，他們檢測到了anti-AchR抗體[5].但目前這種實驗檢測方法尚沒有被商業化，不能在臨床上推廣使用。

另有部分患者檢測不到anti-AchR抗體的原因是體內不存在anti-AchR抗體，這部分患者的自身免疫過程影響的是MuSK和LRP4,血清AchR抗體陰性的全身型MG患者中40%有MusK抗 體，部 分 可 以 檢 測 到LRP4抗 體[6-7].MuSK和LRP4不直接參與神經肌肉突觸傳遞，但對神經肌肉接頭處結構的成熟與穩定起重要作用。

MuSK和LRP4均是聚集蛋白（glycoprotein agrin）受體。在神經肌肉接頭的發育階段，神經末梢釋放的聚集蛋白（Agrin）與突觸后膜的低密度脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）結合后刺激肌管形成AchR簇，這個過程涉及到MusK.anti-MusK與受體結合后，阻斷 了MuSK與LRP4的 結 合，抑 制Agrin-LRP4-MuSK系統功能，影響AchR的聚集，從而影響神經肌肉接頭的信號傳遞，而anti-LRP4與受體結合后干擾Agrin與LRP4的結合，阻斷Agrin誘導的AchR聚集，導致肌無力的癥狀[8-9].還有部分MG患者既檢測不到AchR抗體，也檢測不到MusK抗體和LRP4抗體，這部分患者稱為SNMG.因此，抗體陽性支持MG的診斷，但抗體陰性不能排除MG.

除了上述特異性抗體外，部分MG患者體內還存在其他非特異性相關抗體，如抗聚集蛋白抗體（anti-Agrin）、連接素抗體（anti-Titin）、蘭尼堿受體抗體（anti-RyR）等。這些抗體雖不是MG的特異性抗體，但檢測到這些抗體也有一定的臨床意義，如40歲以下的成年人檢測到anti-Titin抗體，提示伴有胸腺瘤，60歲以上的遲發型MG患者anti-Titin抗體的陽性檢出率可達60%~80%[10].

2.2肌電圖

神經 肌 肉電生理檢查是診斷MG最 為 客觀、關鍵的檢測指標。重復電刺激（RNS）操作簡單，并可反復多次檢查，對診斷突觸前膜和后膜病變有特異性的定位意義。但需注意RNS對不同神經和不同類型的MG的診斷陽性率不同，全身型（GMG）的陽性率在80%以上，眼肌型（OMG）陽性率小于50%,刺激近端神經陽性率高于刺激面神經。單纖維肌電圖（SFEMG）采用特殊的單纖維針電極，測量同一神經支配的肌纖維電位間隔時間是否延長來反映神經肌肉接頭處功能，對RNS檢查陰性者，SFEMG可幫助進一步診斷MG,如果第一塊肌肉顫抖值正常，繼續檢測第二塊 肌 肉 （通 常 為 額 ?。?，陽 性 率 可 以 高 達99%,SFEMG還能客觀評價病變的嚴重程度和對治療的反應。

測試肌 肉 多 首 選 伸 指 總 肌，面 部 肌 肉 的SFEMG對 診 斷OMG具有很大的參考價值[11],但有視神經疾病和眼外肌肌病時會出現假陽性[12],故診斷OMG時需與其他輔助檢查相結合。最重要的是，SFEMG需要檢查者操作技術精準以及患者高度配合，兒童和對疼痛敏感者往往難以配合，難以廣泛應用，部分醫療機構尚未開展。鑒于SFEMG受到操作技術和條件的限制，最為常用的仍是RNS,但RNS對某些MG患者（尤其是伴非典型癥狀的MG）診斷的陽性率低，于是學者們探索了一系列方法來提高神經肌肉接頭處突觸傳遞以提高RNS的陽性率，近來，Mesut Temucin研究了雙 神 經 刺 激 試 驗 （Double-step nerve stimulation test,DSST）對RNS檢查陰性MG的診斷價值，DSST是一種在缺血的情況下進行的重復電刺激技術，結果顯示DSST可以準確的區分RNS檢查陰性MG患者和健康人，診斷的敏感度達100%,但由于樣本量較小，試驗結局仍需大樣本的隨機對照實驗驗證[13].

2.3新斯的明實驗和滕喜龍試驗

新斯的明試驗和滕喜龍實驗也是重要的輔助診斷方法，成人一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.5 mg（兒童劑量酌減），10~20 min后癥狀明顯減輕為陽性。若效果不明顯而仍懷疑MG時，可改用騰喜龍試驗，滕喜龍是短效的膽堿酯酶抑制劑，靜脈注射滕喜龍后30 s至10 min內即可觀察到肌無力癥狀有快速而明顯的改善。但需注意，通過這兩個藥理試驗很容易觀察到上瞼下垂，吞咽困難等癥狀的改善，肢體無力改善則不容易觀察，且anti-MuSK陽性MG患者對滕喜龍實驗不敏感，甚至會引起嚴重的肌肉痙攣[14].另外，這兩個試驗可能會出現假陽性或假陰性結果，如多發性硬化，糖尿病周圍神經病的患者會呈陽性；肌無力癥狀嚴重的患者，可因神經-肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過重而致試驗結果陰性；由于不同肌群受累程度不同，藥理試驗時出現某些肌群已顯示膽堿酯酶過量，而另一些肌群仍處于用量相對不足的狀態。因此，不能單憑藥理試驗確定或者排除MG診斷，需結合其他檢查。此外，藥理試驗可能會導致膽堿藥物中毒癥狀，如心動過緩，腺體分泌增加（尤其是老年人MG患者，腺體分泌增加可能會加重原有的吞咽困難和呼吸功能不全）[4].

3共病

人體的大部分免疫抗體由胸腺產生，MG與胸腺關系密切，80%的MG患 者 有 胸 腺 異 常，其 中65%有 胸 腺 增 生，10%~20%有胸腺瘤，故懷疑MG時一定要明確胸腺有無異常，這不僅可以協助診斷，還可以指導治療。增生胸腺的B淋巴細胞可產生anti-AchR抗體，anti-AchR抗體陽性的MG患者常有胸腺增生或胸腺瘤，而anti-MuSK陽性的MG患者胸腺正?；蛘咻p度受累，很少有胸腺生發中心，即使有也特別小[15-16].40歲前發病的MG且血清anti-Titin抗體陽性常提示有胸腺瘤[10].CT或者MRI是目前檢查胸腺是否有異常的重要方法[4].

MG與其他自身免疫性疾?。ㄈ缧叵傺?、甲狀腺炎、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡）共存的情況很常見。最新研究報道了anti-AChR陽性的MG與水通道蛋白4抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）之間的關系，NMOSD好發于女性MG患者（尤其是在兒童期或早年起病的女性），伴NMOSD的MG病情發展較緩慢，胸腺切除可能是隨后發展成NMOSD的危險因素[17-18].因此，如果患者伴有視神經癥 狀，應 檢 測 水 通 道 蛋 白4抗 體 以 明 確 是 否 患 有NMOSD.MG患炎性肌病的風險比一般人群多[19],日本一篇900多 例MG的 報 道中，3例伴發心肌炎，6例 伴 發 肌炎[20].心肌炎往往在MG發病13月~211月后發生，臨床表現為心力衰竭和心律失常。肌炎往往發生在MG之前或者同時發病，影響肢帶肌和椎旁肌。若MG患者出現呼吸短促和運動不能耐受等癥狀時，特別是在MG臨床癥狀加重期，臨床醫生除考慮MG加重外，一定要排除心肌炎的可能，尤其是用抗MG治療效果不佳時。