原生痛膠囊處方選自民間驗方\\(仲氏止痛散\\)，由重用制草烏，并與胡椒、延胡索等組成，具有溫通散寒，化瘀止痛之功效，經臨床長期驗證，劑改，精提，制成膠囊，屬于中藥6類新藥。原生痛膠囊系臨床前藥理學、毒理學實驗表明其具有較好的鎮痛作用及抗炎等作用，且無毒副作用。2003年成都南方生物工程有限責任公司獲得了國家《藥物臨床試驗批件》，批件號2003L00907。2004年由湖北中醫學院附屬醫院\\(組長\\)、江西中醫學院附屬醫院、福建省中醫藥研究院、河南省中醫藥研究院4家臨床研究中心承擔臨床試驗，筆者采用分層區組隨機、雙盲、平行對照的方法，在多中心臨床應用原生痛膠囊和原生痛膠囊模擬劑做對照治療240例患者，療效顯著。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準

主癥:關節冷痛，腫脹，屈伸不利。次癥:晨僵，肢體沉重，舌質淡，苔白，脈弦緊。

1.1.2 入選標準

①符合類風濕關節炎診斷標準和中醫診斷為痹證者。②類風濕關節炎功能分級為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ級，X射線分期為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ級者。③年齡在18～65歲。④接受激素治療的病人進入試驗前劑量穩定至少30d，并且在以后的治療中維持不變。

接受非甾體類抗炎藥和其他病情改善藥的病人必須中斷用藥30d以上。⑤知情同意，志愿受試。獲得知情同意書過程應符合GCP規定。

1.1.3 排除標準

晚期患者，關節嚴重畸形，關節功能Ⅳ級，X射線分期Ⅳ級者。②雖為本病，但體溫＞38℃;在1個月內應用非甾體類抗炎藥和其他病情改善藥者。③重疊其他風濕病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。④年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，精神病患者。⑤合并心、腦、肝、腎和造血系統等嚴重疾病者。⑥過敏體質，或對本藥過敏者。

1.2 藥品來源

原生痛膠囊及其模擬劑，由成都南方生物工程有限責任公司提供。規格0.26g/粒，32粒/瓶。藥物的劑型、外觀包裝及顏色兩者均一致。

1.3 方法

1.3.1 試驗分組

采用分層區組隨機化方法。為確保各中心試驗組和對照組的病例數相等，按中心進行分層。借助SAS統計分析系統PＲOCPLAN過程語句，給定種子數，產生240例受試者所接受處理\\(新藥和對照藥\\)的隨機安排，即列出流水號為001-240所對應的治療分配。

1.3.2 給藥方案

試驗組用原生痛膠囊，對照組用原生痛膠囊的模擬劑，口服，每次2粒，每日2次。連續服藥7d為1個療程，治療第4天及治療第7天各復診1次。

1.4 觀察項目及指標

1.4.1 療效與安全性觀察指標

①主要療效指標:關節疼痛評定、中醫證候療效評定、疾病療效評定。

②次要療效指標:中醫單項癥狀\\(主癥、次癥\\)評定、中醫證候總積分療效評定、主要相關體征評定、關節功能評定。③安全性觀察:血、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能\\(丙氨酸氨基轉移酶，ALT\\)。腎功能\\(尿素氮，BUN;血肌酐，SCr\\)。

1.4.2 療效與安全性評定標準

1.4.2.1 綜合療效評定標準

①疼痛療效判定標準=\\(治療前總積分－治療后總積分\\)/治療前總積分×100%。臨床痊愈:治療后疼痛VAS值較治療前減少，積分比值≥95%;顯效:治療后疼痛VAS值較治療前減少，積分比值≥70%;有效:治療后疼痛VAS值較治療前減少，積分比值≥30%;無效:治療后疼痛VAS值較治療前減少不明顯甚至增加，積分比值＜30%。②中醫證候療效判定標準=\\(治療前總積分－治療后總積分\\)/治療前總積分×100%。

臨床痊愈:中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效:中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效:中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%;無效:中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。③疾病療效判定標準:\\(治療前總積分－治療后總積分\\)/治療前總積分×100%。顯效:主要癥狀、體征整體改善率≥75%;進步:主要癥狀、體征整體改善率≥50%;有效:主要癥狀、體征整體改善率≥30%;無效:主要癥狀、體征整體改善率＜30%。

1.4.2.2 安全性評價標準

Ⅰ級:安全，無任何不良反應;Ⅱ級:比較安全，如有不良反應，不需要做任何處理可繼續給藥;Ⅲ級:有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理可繼續給藥;Ⅳ級:因不良反應中止試驗。

1.5 統計與分析

1.5.1 統計軟件

①數據采用EpiData3.02輸入。

②采用DAS軟件，SAS6.12軟件分析。

1.5.2 分析方法

①計量資料:采用t檢驗、配對t檢驗、秩和檢驗、配對秩和檢驗等方法。②計數資料:采用校正卡方檢驗、Fisher精確檢驗等;等級資料采用wilcoxon秩和檢驗分析。③綜合療效的多中心分析:計數資料采用CMH法;計量資料用方差分析。P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 各組病例給藥前一般情況的比較

給藥前試驗組和對照組比較，兩組受試者在性別、年齡組、身高、體重等人口學資料比較差異均無統計學意義，有可比性;兩組受試者入組時在體溫、心率、收縮壓、舒張壓、既往史、過敏史、合并疾病、合并用藥等一般臨床資料比較差異均無統計學意義，有可比性。兩組受試者入組時疼痛\\(VAS\\)評定、中醫單項癥狀\\(主癥、次癥\\)、相關體征檢查、關節功能分級、X射線分期等基線比較差異均無統計學意義，有可比性。

2.2 試驗組與對照組療效指標的比較

2.2.1 試驗組與對照組主癥指標的比較

記錄給藥前及給藥后第4，7天的關節疼痛、關節作冷、關節腫脹、屈伸不利、晨僵、關節重著陽性癥狀體征的消失情況。兩組差異均有統計學差異\\(P＜0.05\\)，試驗組優于對照組。結果見表1。

2.2.2 試驗組與對照組中醫證候總積分的比較

將首診及治療后第4，7天證候總積分相比較，治療后7d，試驗組下降值為10.30，對照組下降值為1.19，兩組比較差異有統計學意義\\(P＜0.05\\)，試驗組優于對照組。結果見表2。

2.3 綜合療效分析

2.3.1 試驗組與對照組疼痛療效比較

試驗組痊顯率\\(臨床痊愈率+顯效率，下同\\)46.96%、有效率\\(臨床痊愈率+顯效率+有效率，下同\\)89.57%，對照組痊顯率4.31%、有效率11.21%;兩組痊顯率、有效率比較有統計學差異，試驗組優于對照組;兩組痊顯率、有效率扣除中心效應，試驗組與對照組間比較有統計學差異，試驗組優于對照組。結果見表3。

2.3.2 中醫證候療效比較

試驗組痊顯率36.52%、有效率86.96%，對照組痊顯率3.45%、有效率6.90%;PP集試驗組痊顯率36.84%、有效率87.72%，對照組痊顯率3.48%、有效率6.09%。兩組痊顯率、有效率比較有統計學差異，試驗組優于對照組;兩組痊顯率、有效率扣除中心效應，試驗組與對照組間比較有統計學差異，試驗組優于對照組。結果見表4。

2.3.3 疾病療效比較

試驗組顯進率35.45%、有效率60.91%，對照組顯進率2.83%、有效率6.60%;兩組顯進率、有效率比較有統計學差異，試驗組優于對照組;兩組顯進率、有效率扣除中心效應，試驗組與對照組間比較有統計學差異，試驗組優于對照組。結果見表5。




2.3.4 相關體征檢查各指標比較

晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、雙手平均握力，兩組差異均有統計學意義，試驗組優于對照組\\(P＜0.05\\)。

2.3.5 關節功能比較

治療后7d，下降值兩組間比較差異有統計學意義\\(P＜0.05\\)，試驗組優于對照組。

2.4 安全性及不良事件分析

兩組均有部分指標正常/異常異常/異常，經研究者分析，均與試驗藥物無相關性。兩組均無不良事件，安全性評價差別無統計學意義。

3 討論

本文是中藥新藥原生痛膠囊的Ⅱ期臨床試驗總結。試驗采用對照、隨機、雙盲法，避免了醫務人員和患者的主觀因素和心理因素影響，療效判定更客觀、更科學。在Ⅱ期臨床試驗中，兩組結果顯示疼痛療效、中醫證候療效、疾病療效、中醫單項癥狀\\(主癥、次癥\\)、相關體征檢查\\(晨僵時間、關節壓痛數、關節腫脹數、雙手平均握力\\)、關節功能比較均有統計學差異，試驗組優于對照組。臨床研究表明該藥治療類風濕性關節炎\\(痛痹型\\)療效確切，其止痛效果明顯，疼痛\\(VAS\\)治療后7d，試驗組下降值為4.28，對照組下降值為0.49，兩組間比較差異有統計學意義\\(P＜0.05\\);臨床試驗患者依從性好，無不良反應發生，安全性高。

通過Ⅱ期臨床試驗觀察，初步證明原生痛膠囊治療類風濕關節炎是安全的和有效的，這為進一步擴大樣本的Ⅲ期臨床試驗提供了基礎性的數據。

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